《免疫》：吴船课题组阐明脂质抗原通过iNKT细胞辅助选择性调控外周血清素释放

2023年6月23日， 美国国立卫生研究院/国家癌症研究院吴船（Chuan Wu）实验室在Immunity在线发表题为“ Lipids regulate peripheral serotonin release via gut CD1d”的最新论文。

该论文的共同第一作者罗加烈和陈祚珈是吴船实验室的博士后，吴船教授为通讯作者。参与该项研究的还有美国国立神经病学与中风研究所（NINDS）的陆伟教授团队和波士顿儿童医院的安丁丁教授团队。

免疫系统和神经系统都会通过检测物理或化学信号，进一步处理信息然后做出适当的反应，以便身体能够适应不断变化的环境。肠道组织中免疫细胞和神经元之间的解剖学位置的接近表明了持续的神经和免疫系统的互相作用。因此，肠道作为重要的感觉器官，不断经历各种环境因素的刺激，并将其转化为神经内分泌信号，以实现肠道稳态和肠-脑交流。于此同时，通过容纳大量微生物群，肠道组织充满了各种自身和微生物脂质抗原。目前尚不清楚脂质抗原如何通过免疫细胞参与肠道激素和神经递质释放，从而调控肠道和全身生理病理。

在肠道上皮的粘膜表面，细胞间相互作用被认为对于维持肠道屏障的完整性至关重要。作为主要的内分泌器官，不同的内分泌细胞分散在肠上皮细胞内，将来自周围细胞和肠腔微生物的不同刺激转化为化学信号以调节肠道生理。肠内分泌上皮细胞的一个亚群是肠嗜铬细胞 (EC) )细胞，它被认为是肠道血清素（5-羟色胺 (5-HT)）的主要来源。5-HT 是一种重要的肠道激素，发挥广泛的功能来控制肠道和全身生理。在胃肠道内，5-HT 参与肠道运动，分泌和感觉。自然杀伤 T (iNKT) 细胞是T 细胞的一个罕见亚群，它可以识别依赖 CD1d的自身和微生物脂质抗原以实现免疫稳态和宿主防御。胃肠道中 iNKT 细胞的存在与上皮发育和肠屏障完整性有关。另一方面，CD1d 是一种 MHC I 类相关蛋白，被发现在 肠道上皮细胞持续性表达。在胃肠道内，肠道上皮细胞被认为在感染期间将脂质抗原呈递给 iNKT 细胞，导致 iNKT 细胞活化和细胞因子释放，启动抗微生物防御。同时，iNKT 细胞和抗原呈递细胞的结合也可以通过 CD1d 反向信号调节多种细胞功能，但对此类信号如何调节肠道稳态仍未完全了解。

这篇最新文章揭示了 iNKT-EC 细胞相互作用在调节肠道 5-HT 释放、影响肠道和全身稳态方面的重要作用。脂质抗原通过 EC 细胞上的CD1d 与 iNKT 细胞结合可以促进 5-HT 的快速释放。同时，iNKT 细胞或 EC 细胞中 CD1d 的缺失都会导致外周 5-HT 释放受损。

机制上，EC 细胞上脂质介导的 CD1d 交联可诱导下游酪氨酸激酶 Pyk2的活化，进而通过磷酸化电压门控钾离子通道成员 Kv1.2。单细胞电生理学研究发现，脂质抗原介导的CD1d 信号以 Pyk2 依赖性方式抑制EC细胞的钾离子通道Kv1.2，从而促进钙离子内流和 5-HT 释放。最后，除了传统的脂质抗原外，还证明了来自人体微生物脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的抑制性鞘脂抗原在体内抑制 5-HT 水平。

图：肠腔内容物中的糖脂被识别并通过 CD1d 呈现在 EC 细胞上。脂质介导的 iNKT 细胞与 EC 细胞的结合通过 CD1d 依赖性方式促进外周 5-HT 释放，从而调节肠道运动和凝血。机制上，EC 细胞上的 CD1d 连接激活蛋白酪氨酸激酶 Pyk2，随后抑制钾离子 Kv1.2 通道。Kv1.2 通道的抑制导致 EC 细胞膜去极化和钙流促进 5-HT 分泌。

因此，文章阐明了 iNKT-EC 细的相互作用在调节肠道神经内分泌反应中起到重要的作用，揭示了免疫系统通过选择性控制脂质抗原，帮助神经系统感知环境和调控神经内分泌的协作机制。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.001

转自：“小柯生命”微信公众号

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