性别与癌症的发病率、死亡率,以及对治疗的反应有关。导致这些差异的原因包括男女生理差异、性激素影响、危险行为、环境暴露以及性染色体(X和Y染色体)的影响。
性染色体缺失是老年人外周血淋巴细胞最常见的体细胞改变,在正常组织中偶有发生。特别是,老年男性的Y染色体缺失(Loss of Y,LOY)与死亡率、血液疾病和实体瘤发病率以及阿尔茨海默病风险增加有关。
一些癌症类型中也会观察到LOY,包括乳头状肾癌、食管癌和晚期前列腺癌等,但LOY在癌症中的发生频率和作用尚不清楚。
2023年6月28日,哈佛医学院麻省总医院 Esther Rheinbay 团队(齐美芳为第一作者)在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为:Loss of chromosome Y in primary tumors 的研究论文。
该研究对TCGA癌症基因信息数据库中男性患者的超过5000例原发性肿瘤的Y染色体缺失(LOY)进行了系统性评估,结果显示,LOY在癌症中非常普遍,其发生频率因癌症类型而异。葡萄膜黑色素瘤的LOY特别与年龄和生存率相关,并且是不良结局的独立预测因子。此外,LOY导致的一些特定基因的丢失,产生了一些独特的和可攻击的漏洞,从而为相关癌症治疗带来潜在新靶点。
尽管有研究显示Y染色体在癌症中的作用,但全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)的癌症研究几乎普遍忽略了对Y染色体的分析,或者有意将其排除在外,即使在专注于癌症性别差异的研究中也是如此。
之前关于Y染色体缺失(LOY)的研究主要集中在通过单核苷酸多态性(SNP)阵列评估正常血液中LOY细胞的比例,评估Y基因表达缺失,或者仅限于少数肿瘤类型。然而,到目前为止,尚未对原发性肿瘤组织中的LOY进行全面研究。我们对癌症中的LOY缺乏了解,也导致错失了一些治疗机会。
在这项最新研究中,研究团队对来自癌症基因组图谱(TCGA)的超过5000个男性肿瘤的Y染色体进行了全面分析,发现了LOY在不同类型的癌症中既可以作为驱动事件,也可以作为伴随事件。
该研究发现,在TCGA中,LOY在许多肿瘤类型中非常常见,其频率甚至高于一些经典癌症驱动基因。而LOY也可能发生在整体基因组不稳定的情况下,此时LOY可能是一个伴随事件,由于Y染色体小尺寸和低基因数量而缺失。
该研究还提供了LOY在葡萄膜黑色素瘤(UVM)发挥驱动作用的证据,LOY与葡萄膜黑色素瘤的低生存率的预测因素密切相关,包括患者年龄较大、肿瘤异质性、增殖和进展时间。此外在TCGA葡萄膜黑色素瘤中,LOY是独立的,可能比其他已知的体细胞改变更具预测性,这表明LOY可作为葡萄膜黑色素瘤的一种预后生物标志物。
由于Y染色体通常没有“备份”(男性细胞中只有一个拷贝Y染色体),因此LOY会导致一些独特且普遍表达的基因的丢失(例如KDM5D、UTY/KDM6C、RPS4Y1等),这对细胞适应性具有潜在的重要影响。基于这些丢失的基因,LOY可以产生一些独特的和可攻击的漏洞,从而为相关癌症治疗带来潜在新靶点。
值得一提的是,2023年6月21日,国际顶尖学术期刊 Nature 同期发表的两篇研究论文,揭示了Y染色体在癌症结局的性别差异中所起到的作用,使得雄性通常比雌性受到更大的不利影响。
其中一篇论文题为:Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer,由德克萨斯大学MD安德森癌症中心 Ronald DePinho 团队完成(李洁茜为论文第一作者)。
这项研究识别出了Y染色体上的一个上调基因——KDM5D,在雄性小鼠结直肠癌中通过驱动肿瘤侵袭、帮助免疫逃逸造成性别差异。
另一篇论文题为:Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity,由美国西达赛奈医疗中心 Dan Theodorescu 团队完成(Hany Abdel-Hafiz、Johanna M. Schafer 和陈兴宇为论文共同第一作者)。
该研究表明,在膀胱癌中,Y染色体缺失(LOY)会产生更为免疫抑制的肿瘤微环境,造成更差临床结局。
这些发现将为理解癌症的性别差异提供基础生物学证据,或将引导新型癌症免疫治疗方法和潜在癌症生物标志物的开发,降低与性别相关的癌症风险。
论文链接:
1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.06.006
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06254-7
3. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06234-x
转自:“生物世界”微信公众号
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