Gastroenterology | 暨南大学张灏团队将唾液细胞外miRNA用于食管癌的早期检测和预后

早期诊断对癌症治疗至关重要，因为癌症在早期诊断时生存率会显著提高。基于血清的生物标志物、成像技术和组织活检在肿瘤诊断中发挥着不可或缺的作用。然而，使用这些技术进行早期诊断已被证明具有挑战性。

2023年7月1日，暨南大学张灏团队在Gastroenterology（IF=29）在线发表题为“Salivary extracellular miRNAs for early detection and prognostication of esophageal ”的研究论文，该研究进行了一项唾液细胞外miRNA用于食管癌的早期检测和预后的临床研究，旨在建立来自唾液细胞外囊泡和颗粒(EVPs)的micro-RNA (miRNA)特征，用于早期ESCC的检测和预后。该研究通过微阵列分析鉴定出7种用于区分ESCC患者和对照组的miRNA。由于其中一个在发现队列和细胞系中并不总是可检测到，因此其他6个miRNA组成了一个小组。该小组的特征准确地识别了训练队列中的全期ESCC患者(AUROC=0.968)，并在两个独立队列中成功验证。

重要的是，该特征可以将早期(Ⅰ/Ⅱ期)ESCC患者与训练队列(AUROC=0.969，灵敏度=92.00%，特异性=89.17%)、内部(灵敏度=90.32%，特异性=91.04%)和外部(灵敏度=91.07%，特异性=88.06%)验证队列的对照组区分开来。此外，建立了基于该小组的预后特征，并有效地预测了无进展生存期和总生存期较差的高危病例。综上，基于唾液EVP的6-miRNA标记可作为ESCC早期检测和风险分层的无创生物标志物。

近年来，液体活检已成为癌症早期检测的另一种诊断工具。常用的液体活检技术包括捕获循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA (ctDNA)和细胞外囊泡(EVs)。尽管CTCs和ctDNA已经得到了很好的研究，但由于细胞间的异质性、血液中的低含量以及复杂的分离程序，从外周血中取样CTCs或ctDNA仍然具有挑战性。这些缺点限制了CTCs和ctDNA用于肿瘤的综合表征及其在液体活检中的应用。

由于采样方便、成本低和丰富的生物信息，EVs在液体活检中引起了最大的兴趣。几乎所有类型的细胞都会释放EVs，并参与癌症的发生和发展。EVs存在于各种类型的体液中，数量充足，并含有其起源细胞的各种分子成分，包括核酸(DNA和各种类型的RNA)，蛋白质，脂质和反映细胞状态的代谢物。特别是，由于EVs中相对较高的miRNA水平和可用技术的敏感性，EVs中的miRNA分析作为一种非侵入性癌症生物标志物备受关注。重要的是，miRNA通过与AGO2或其他RNA结合蛋白的结合选择性地分选到EVs中，并直接参与癌症的病理过程。

在这项多中心前瞻性队列研究中，作者进行了一项全面的生物标志物发现计划，并确定了一个术前、基于唾液的EVP miRNA小组，用于早期ESCC患者的诊断。具体来说，该研究开发并验证了基于唾液中6种EVP miRNA表达的新型诊断和预后工具。这种6-EVP miRNA标记对ESCC的诊断具有很高的准确性，特别是对早期ESCC患者。此外，基于这6种EVP mirna的风险分层模型有效地将ESCC患者分为高风险和低风险组，OS和PFS差异显著。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

该研究将miRNA微阵列应用于参与者的唾液EVP，首先鉴定差异表达的唾液EVP miRNA，然后使用来自3个独立队列的775名参与者的唾液EVP样本对候选miRNA生物标志物进行大规模独立验证。在唾液EVP中直接生成miRNA谱可以发现相关的生物标志物。分析和验证样本的一致性确保了可重复性，这对于在更大的队列中进一步验证和未来纳入临床实践至关重要。

该研究鉴定的6个miRNA中，miR-1268a和miR-1972是研究最广泛的。既往研究表明，术后辅助经动脉化疗栓塞治疗对miR-1268a高表达的肝癌患者的预后无影响。此外，miR-1268a在胶质母细胞瘤中介导替莫唑胺耐药，在结直肠腺瘤类器官中发现高水平的EVP miR-1268a。miR-1972在慢性髓系白血病、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺乳头状癌中的抑瘤作用已被研究。结合先前的研究结果，该研究中的6-EVP-miRNA信号可能与多种癌症的进展有关，并且在识别多种癌症类型方面具有很大的潜力。

吸烟、饮酒和年龄是公认的ESCC的危险因素。高风险因素的合并导致标记的PPV大幅上升。考虑高危人群的预测概率，该研究的DS的PPV达到91.33%。55岁以上的个体PPV约为80%或更高。因此，DS在烟酒人群中筛查ESCC具有很好的潜力，特别是在中国的高风险地区，这表明DS可能是其他ESCC高发病率国家有价值的筛查工具。该研究表明，6-EVP-miRNA标记在识别早期ESCC患者方面的表现非常出色，因此，唾液EVP miRNA作为一种新型ESCC生物标志物，具有极大的临床诊断潜力。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00934-4/fulltext

转自：“iNature”微信公众号

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