Nature Chemistry | 香港城市大学朱光宇/何明亮开发新型的光氧化剂，实现对癌症干细胞的可控有效清除

传统的光驱动癌症疗法需要氧气和可见光来间接破坏生物分子，这限制了它们在深部缺氧肿瘤中的疗效。

2023年6月22日，香港城市大学朱光宇和何明亮共同通讯在Nature Chemistry（IF=22）在线发表了题为“Near-infrared-activated anticancer platinum(IV) complexes directly photooxidize biomolecules in an oxygen-independent manner”的研究论文，该研究报道了利用近红外激活的小分子Pt(IV)光氧化剂以不依赖氧的方式直接氧化细胞内生物分子，实现对癌症干细胞的可控有效清除。这些铂(IV)复合物在内质网中积累，在黑暗中表现出低毒性。在照射下，金属增强的光氧化效应导致它们强烈地光氧化生存相关的生物分子，诱导强烈的氧化应激，破坏细胞内pH (pHi)稳态并引发非典型性坏死。

体内实验证实，Pt(IV)光氧化剂能有效抑制肿瘤生长、抑制转移、激活免疫系统。该研究验证了金属增强光氧化的概念和随后的化疗应用，支持开发这种局部光氧化剂直接破坏细胞内生物分子并降低pHi作为有效金属基药物的策略。光动力疗法(PDT)等光驱动癌症疗法的出现正引起人们越来越多的兴趣。与传统化疗相比，这些光激活治疗具有几个独特的优势，包括时间和空间可控的激活，与化疗药物没有交叉耐药，以及微创性。迄今为止，这些PDT药物的治疗结果非常有希望。几种光敏剂(PS)作为PDT中的活性药物，已被批准用于临床癌症治疗，还有许多光敏剂正在临床试验中。

典型的PSs间接损害生物分子: 需要氧产生活性氧(reactive oxygen species, ROSs)来诱导细胞死亡。然而，大多数实体肿瘤组织具有低氧微环境的特点，这极大地限制了传统PS的抗癌效果。虽然某些I型PSs并不完全依赖氧来产生ROSs，但这些制剂仍然不能通过直接破坏细胞内生物分子来杀死细胞。因此，生成的ROSs的细胞损伤效率仍然会受到低氧水平、内源性细胞内还原剂和PS的有限量子产率的影响。此外，这些PDT试剂的进一步应用仍然受到其短波激发光相对较低的组织穿透能力的限制。

癌细胞有多种机制来恢复被PS生成的ROSs破坏的细胞内氧化还原平衡，从而在使用常规PS时导致耐药性问题。除了细胞内氧化还原平衡，其他类型的细胞内稳态如细胞内pH (pHi)也可以通过协同机制解决耐药问题;肿瘤细胞较高的pHi不仅有利于肿瘤的增殖、转移和侵袭性，而且有助于治疗抵抗。综上所述，开发能够直接氧化细胞内成分并以不依赖氧的方式有效破坏pHi稳态以消除癌细胞的长波波长激活的抗癌药物不仅有望解决传统PDT药物的局限性，而且还有望减少癌症恶性。

Pt(IV)光氧化剂的抗肿瘤机理示意图（图源自Nature Chemistry ）

基于金属增强光氧化的意想不到的效果，该研究开发了一类NIR激活的Pt(IV)光氧化剂，它可以直接氧化细胞内生物分子，并在体外和体内以可控的方式有效地根除肿瘤细胞。与传统的抗癌PSs相比，这些Pt(IV)光氧化剂具有更长的活化波长，这提高了它们的组织渗透能力，扩大了它们在癌症治疗中的潜在应用。

与传统的PS和化疗药物在缺氧肿瘤微环境中效果降低不同，合成的Pt(IV)光氧化剂可以以不依赖氧的模式光氧化多种生物分子，有效克服缺氧的屏障。与先前报道的传统Pt(IV)前药不同，包括光激活Pt(IV)前药，这些Pt(IV)光氧化剂不会与基因组DNA结合以诱导DNA损伤。相反，它们有效地积聚在内质网中，在内质网中直接光氧化细胞内成分，诱导强烈的细胞内氧化应激，并引发氧化还原和pH稳态失衡，从而强烈损害癌细胞。这些Pt(IV)光氧化剂的独特作用机制导致非经典的细胞死亡途径，在很大程度上克服了细胞抗性。

虽然传统的PS对转移性肿瘤无效，但该研究的Pt(IV)光氧化剂在体内表现出令人印象深刻的抗转移作用。光氧化剂还显示出招募和激活免疫细胞的巨大潜力，这进一步有助于其良好的治疗效果。总的来说，该研究提供了一种开发NIR激活的Pt(IV)抗癌光氧化剂的策略，克服了传统PS和化疗药物使用的主要障碍。此外，这些结果强调了光活化抗癌金属配合物的光氧化特性及其独特的细胞杀伤模式的重要性。作为概念验证，该研究表明基于金属增强光氧化的光氧化剂的开发是金属基药物设计的一个有前途的方向。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41557-023-01242-w

转自：“iNature”微信公众号

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