Cell | Y染色体在肿瘤易丢失？齐美芳等合作报道泛癌中的Y染色体丢失情况

某些癌症类型在女性和男性患者中呈现不均衡分布。这种现象的原因包括男女生理差异、性激素的影响、风险行为、环境暴露以及性染色体X和Y的遗传学差异。在老年男性中，Y染色体丧失（LOY）在外周血细胞中很常见，并且与多种疾病有关。然而，LOY在肿瘤中的频率和作用目前还知之甚少。

2023年6月28日，哈佛医学院Esther Rheinbay团队（齐美芳为第一作者）在Cell 在线发表题为“Loss of chromosome Y in primary tumors”的研究论文，该研究发现LOY的发生率因肿瘤类型而异，并提供了LOY在不同情况下既可能是乘客事件（passenger event）又可能是驱动事件（driver event）的证据。特别是在葡萄膜黑色素瘤中，LOY与年龄和生存率相关，并且是不良预后的独立预测因子。LOY在男性细胞系中引发了对DDX3X和EIF1AX的共同依赖，这表明LOY产生了独特的易感性，可以被用于治疗上的针对性利用。

生物性别已被证实与癌症的发病率、死亡率和治疗反应有关。这些性别差异是由不同的生理状况、性激素的作用、环境暴露以及由性染色体的内在遗传差异所引起的。在老年个体的外周血淋巴细胞中，性染色体丢失是最常见的体细胞变化，也会偶尔发生在正常组织中。具体而言，男性衰老中的Y染色体丢失（LOY）与增加的死亡率、血液系统和实体肿瘤的发病率以及阿尔茨海默病有关。除了其他的拷贝数变异外，LOY还在一些肿瘤类型中观察到，包括乳头状肾癌、食管癌和晚期前列腺癌。

Y染色体由男性特定区域（MSY）和拟常染色体区域（PAR）组成，后者是位于X和Y染色体末端的短基因组区段，在减数分裂过程中两个性染色体之间发生同源重组。MSY包含几个广泛表达的基因，其中一些是进化保守的祖先基因，可能是X失活逃逸基因的潜在功能同源基因。此外，与X染色体丧失相关的逃逸X失活抑癌基因（EXITS）的体细胞突变在具有丢失第二性染色体（X或Y）的肿瘤中富集。对于Y染色体特定基因在癌症中的作用了解甚少，但有证据表明它们与疾病生物学相关。例如，Y基因TSPY1在女性发生发育异常性腺时的异常表达与性腺胚瘤有关。在前列腺肿瘤中，与Y染色体相关的组蛋白去甲基酶KDM5D的表达与化疗反应有关，而通过LOY丧失KDM5D会增加肾癌细胞系的存活能力。

机理模式图（图源自Cell ）

尽管有关Y染色体在癌症中的作用存在重要证据，但在全外显子测序和全基因组测序的癌症研究中，几乎普遍忽视了对Y染色体的分析，甚至在专注于研究癌症性别差异的研究中也是如此。原因包括Y染色体上与男性生殖细胞发生有关的基因数量非常少，其单倍体状态造成的技术挑战，与X染色体区域的同源性以及基因扩增导致的重复序列。之前关于Y染色体丧失的研究主要集中在通过单核苷酸多态性（SNP）芯片评估正常血液中LOY细胞的比例、评估来自Y染色体的基因表达的丧失，或者局限于较少的肿瘤类型。然而，迄今为止还没有对原发肿瘤组织中Y染色体的全面研究。

该研究提供了对The Cancer Genome Atlas（TCGA）中超过5,000例男性患者原发肿瘤的LOY进行了全面的目录整理。该研究发现LOY的发生率因肿瘤类型而异，并提供了LOY在不同情况下既可能是乘客事件（passenger event）又可能是驱动事件（driver event）的证据。特别是在葡萄膜黑色素瘤中，LOY与年龄和生存率相关，并且是不良预后的独立预测因子。LOY在男性细胞系中引发了对DDX3X和EIF1AX的共同依赖，这表明LOY产生了独特的易感性，可以被用于治疗上的针对性利用。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.06.006

转自：“iNature”微信公众号

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