Immunity | 山东大学高成江团队发现STING在抗真菌免疫中负调控作用

STING(干扰素基因刺激因子) 以促进宿主防御病毒感染而闻名，通过诱导干扰素产生和自噬对病毒感染产生保护性细胞反应。但其在抗真菌免疫中的作用尚不清楚。

2023年6月27日，山东大学高成江团队在Immunity 在线发表了题为“The nucleotide receptor STING translocates to the phagosomes to negatively regulate anti-fungal immunity”的研究论文，该研究报道了STING在调节真菌感染的免疫反应中的作用。在白色念珠菌刺激下，STING沿内质网(ER)转移到吞噬体。在吞噬体中，STING通过STING的n端18个氨基酸直接与Src结合，这种结合阻止了Src招募和磷酸化Syk。

在缺乏STING的小鼠骨髓源树突状细胞(BMDC)中，Syk相关的信号传导和促炎细胞因子和趋化因子的产生在真菌治疗下一致增加。STING缺乏可改善全身白色念珠菌感染的抗真菌免疫。重要的是，给药STING的n端18-aa(氨基酸)肽改善了播散性真菌感染的宿主结局。总的来说，该研究结果显示了STING对真菌感染的反应不同于其典型的正调节，在抗真菌免疫反应中有着一种以前未被认识到的负性调节功能，为控制白色念珠菌感染提供了一种潜在的治疗策略。

念珠菌是最常见的人类真菌病原体，是医院获得性血液感染的第四大常见原因，死亡率约为40%。念珠菌以共生的方式寄生于人类的口腔、生殖器、胃肠道和皮肤。然而，念珠菌在某些危及生命的情况下也会引起粘膜或全身感染，包括中性粒细胞减少症、器官移植和癌症治疗。目前用于全身性感染的抗真菌药物包括棘白菌素、多烯和唑类药物。然而，药物毒性和耐药性限制了这些抗真菌药物的应用。因此，更好地了解抗真菌免疫，特别是涉及免疫反应的蛋白质，将改善未来的治疗发展。

宿主模式识别受体(PRRs)，包括C型凝集素受体(CLRs)和Toll样受体(TLRs)，通过感知病原体相关分子模式(PAMP)在宿主防御真菌病原体中发挥重要作用。主要的CLR Dectin1检测b-(1,3)-葡聚糖，它占细胞壁总质量的40%。Dectin-2和TLR4参与检测位于细胞壁外层的甘露糖基化蛋白。受体诱导的促炎趋化因子和细胞因子的产生可以触发中性粒细胞浸润、巨噬细胞成熟和T细胞分化。辅助性T细胞的Th17亚群是参与抗真菌免疫的主要T细胞亚群，主要通过分泌细胞因子IL-17A和IL-17F。

在被B(1,3)-葡聚糖颗粒或白色念珠菌接触后，Decatin-1聚集并开始形成质膜衍生的囊泡室，称为吞噬体。这始于形成“吞噬突触”，酪氨酸激酶Src由于排除了磷酸酶CD45和CD148而被激活。Src随后触发Dectin-1磷酸化，从而募集Syk与其磷酸化的免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)结合，序列为Tyr-X-X-Leu (YXXL;X表示任何氨基酸)。受体结合的Syk随后被Src磷酸化，启动下游信号级联反应，包括激活磷脂酶PLC-g2和蛋白激酶PKC-d。这最终通过磷酸化和抑制剂IkBa的降解导致NF-kB亚基p65的激活。因此，促炎细胞因子和趋化因子被迅速触发产生，包括TNF-a(肿瘤坏死因子α)、IL-6(白细胞介素-6)、中性粒细胞浸润的IL-23，以及适应性免疫的启动。同时，被吞噬细胞吞噬的B(1,3)-葡聚糖颗粒或真菌病原体继续被限制在生长的吞噬体中，并被多种Syk依赖的抗微生物反应降解，包括大量的反应性氧化爆发(ROS)。

STING(干扰素基因刺激因子)在宿主抵御许多入侵病原体(包括细菌和病毒感染)的免疫防御中起着重要作用。它能感知内源性环二核苷酸，如2,3 -环GMP-AMP (2,3 - cGAMP)；它还能感知来自细菌的外源性环二聚体鸟苷和单磷酸腺苷(c-di-GMP和c-di-AMP)。它通过触发干扰素(IFN)和其他细胞因子的合成以及自噬来提供对这些细胞应激的保护。STING位于内质网(ER)上，在N端和细胞质区域具有4个跨膜结构域，可启动下游信号级联。配体结合诱导STING构象改变，随后易位到高尔基体，在那里它招募TBK1 (Tank-binding kinase 1)磷酸化。该复合体进一步移动到核内体晚期，在那里转录因子IRF3(干扰素调节因子3)被磷酸化的STING募集并被TBK1激活，随后进入细胞核并启动干扰素I型(IFN-I)的转录以清除病毒。

mN18肽通过抑制STING通路具有抗真菌免疫保护作用（图源自Immunity ）

该研究探索了STING在对抗真菌病原体白色念珠菌感染中的作用，这种真菌病原体与DNA病毒具有完全不同的致病机制。研究发现了STING在调节CLR相关的信号级联激活真菌感染中的作用。Syk相关信号通路的激活在缺乏STING的骨髓源性树突状细胞(BMDC)中增加。免疫荧光显微镜显示，在真菌刺激下，STING被转移到吞噬体。它与标记蛋白Dectin-1、Src和Syk共定位证明了这一点。在真菌侵袭的情况下，STING的转运模式与cGAMP刺激STING的典型转运路线不同，后者从ER转移到高尔基体。

生化分析表明，STING通过Src的前18个氨基酸直接与Src结合，这阻止了Syk和Src复合物的形成。Src进一步触发了Y245位点的STING酪氨酸磷酸化，这种修饰抑制了Syk的激活。此外，该研究发现STING负向调节全身真菌感染小鼠模型的抗真菌免疫。在静脉注射白色念珠菌时，在N端注射STING的18-AA(氨基酸)肽可提高小鼠的存活率。总之，该研究揭示了STING在抗真菌免疫应答中的负调控作用，并提出了STING作为抗真菌感染的一个有吸引力的药物靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00237-6#%20

转自：“iNature”微信公众号

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