农林1区：人参皂苷Rd调节ERRα介导的P2X7r途径减轻肝纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由吉林市北华大学药学院、白城医学院药学院等研究团队合作近期发表于Food & Function (IF6.317）的一篇文章，揭示人参皂苷Rd，一种天然产物，通过调节ERRα介导的P2X7r途径减轻肝纤维化的纤维化和炎症。

【题目及作者信息】

Ginsenoside Rd, a natural production for attenuating fibrogenesis and inflammation in hepatic fibrosis by regulating the ERRα-mediated P2X7r pathway

【摘要】（阅读原文为主）

人参作为一种食品和营养补充剂，具有调节人体免疫力的能力。在此，研究了人参皂苷Rd（Rd）的潜在抗肝纤维化作用，Rd是人参皂苷的原人参二醇类型之一。我们建立了小鼠肝纤维化模型，腹腔注射硫代乙酰胺（TAA）5周。此外，通过使用TGF-β激活肝星状细胞（HSCs），用Rd和雌激素相关受体α（ERRα）抑制剂（XCT-790）处理，建立了体外模型。用小鼠原代肝细胞的ERRα敲除（shRNA ERRα）建立TGF-β对肝细胞的损伤，然后将其在Rd中孵育。Rd显著减轻了组织病理学变化，并降低了血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平。Rd可上调小鼠肝脏ERRα，下调纤维化标志物。在TAA诱导的小鼠中，Rd抑制嘌呤能配体门控离子通道7受体（P2X7r）介导的NLRP3炎症小体激活，从而逆转肝脏炎症反应。Rd显著增加了ERRα的表达，并抑制了HSC或原代肝细胞中的细胞外基质（ECM）。Rd显著降低P2X7r介导的NLRP3炎症小体激活，从而逆转炎症反应，包括活化的HSC和原代肝细胞中IL-1β和IL-23的产生。Rd可改善肝细胞损伤，进一步抑制IL-1β和IL-18进入细胞外基质。Rd通过调节ERRα–P2X7r信号通路减少炎症反应，同时抑制纤维化的发生，这表明Rd可以作为一种新的膳食补充剂来对抗肝纤维化。

图文摘要

【前言】

肝纤维化是肝脏疾病病理过程中的一个关键环节，与肝脏疾病的进展密切相关。肝纤维化的特征是慢性肝损伤引起的细胞外基质（ECM）过度积聚，包括病毒感染、毒性/药物诱导、代谢、胆汁淤积或自身免疫损伤。最终，纤维化可能导致临床上明显的肝硬化和肝衰竭。在肝纤维化过程中，肝细胞失去再生能力，并发生损伤甚至坏死。肝细胞损伤和损伤相关模式（DAMP）的释放直接作用于肝星状细胞（HSC），并促进HSC的激活。HSC从静止状态转分化为激活状态，并表现出增殖性肌成纤维细胞表型，它是肝组织中ECM的主要来源，也是肝纤维化发生的中心驱动因素。活化的HSC会引起强烈的细胞增殖，此外，还会伴随炎症因子、ECM的降解失衡，以及HSC特异性标记蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的过度分泌。8改善肝细胞损伤并从损伤的肝脏中清除活化的HSC是解决和治疗肝纤维化的合适治疗策略。

人参是一种在亚洲有着悠久历史的著名传统草药，被用作重要的能量增强剂。人参具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化和抑制细胞凋亡的作用。从人参中分离的活性成分人参皂苷Rd（Rd），是一种罕见的原人参二醇（PPD）型人参皂苷。 Rd也是人类肠道中PPD型人参皂苷转化途径中的一种重要代谢产物。研究表明，人参皂苷Rb1、Rb2和Rc在体内吸收和代谢后可转化为Rd。Rd具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤，抗炎、改善肥胖和胰岛素抵抗。已经研究了Rd的潜在肝保护作用，据报道，Rd可以减轻小鼠的急性肝损伤，但Rd如何促进肝纤维化的治疗仍不清楚。因此，本研究旨在揭示Rd对肝纤维化的改善作用及其分子机制。由于肝纤维化患者的特点是HSC活化和肝细胞损伤，本研究假设Rd可以通过潜在地参与ERRα介导的HSC和肝细胞的炎症反应来改善肝纤维化。

【结果部分】

1.Rd可抑制活化HSC-T6中的纤维化标志物。

2.Rd可以通过增强ERRα的表达和激活的HSC-T6中P2X7r的抑制起到抗纤维化的作用。

3.Rd通过激活HSC-T6中的ERRα抑制P2X7r–NLRP3炎症小体的激活。

4.ERRα对Rd阻断原代肝细胞P2X7r是必不可少的。

5.Rd治疗减轻了小鼠的肝纤维化。

6.Rd通过激活小鼠肝脏ERRα来减弱TAA诱导的炎症反应。

7.Rd降低了TAA诱导小鼠的促炎细胞因子水平。

【结论与讨论】

Rd对肝纤维化具有保护作用，至少部分是通过调节ERRα介导的炎症信号级联反应。本研究表明，Rd可能是一种潜在的候选药物，为慢性肝病伴炎症的治疗提供营养干预，具有潜在的临床应用优势。然而，在将Rd用于临床应用之前，还需要对其进行更深入的临床研究。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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