Cell Metab：浙大团队揭示 UBE2M 介导的拟素化修饰在肥胖相关炎症发生中的重要作用

肥胖是多种代谢性疾病的重要诱因，比如 2 型糖尿病、脂肪肝和高血压等。目前肥胖的预防和治疗仍然面临巨大挑战。肥胖与机体的慢性炎症、胰岛素抵抗等密切相关。在饮食诱导的肥胖疾病模型中，脂肪组织巨噬细胞通过感受微环境中各种信号调节系统性慢性炎症反应，其分泌的多种炎症因子直接或间接导致代谢细胞功能紊乱，加重代谢性疾病进程。因此，靶向调控巨噬细胞介导的慢性炎症在治疗肥胖及相关的代谢紊乱中非常关键。

2023 年 6 月 20 日，浙江大学蔡志坚、王建莉和杨菲课题组在 Cell Metabolism 发表题为 UBE2M-mediated neddylation of TRIM21 regulates obesity-induced inflammation and metabolic disorders 的研究论文，发现了拟素化 E2 结合酶 UBE2M 通过诱导底物 TRIM21 发生拟素化修饰，进而调控了肥胖过程中机体的慢性炎症反应和相关的代谢紊乱。

慢性炎症与肥胖及相关代谢紊乱密切相关。然而，肥胖期间炎症的起源在很大程度上是未知的。在这里研究人员发现 UBE2M 对巨噬细胞介导的肥胖相关炎症至关重要。在肥胖的发展过程中，特定的环境比如缺氧会导致 HIF-1α 的积累，从而促进 IL-1β 的产生。与此同时，巨噬细胞的 UBE2M 通过诱导 E3 泛素连接酶 TRIM21 的拟素化修饰增强其与底物蛋白 VHL 的结合，促进 VHL 的泛素化降解。随后，VHL 介导的 HIF-1α 泛素化降解被抑制，进一步加重了 HIF-1α 的累积并促进了下游 Il1b 的转录和后续的炎症反应，最终通过抑制脂肪酸氧化（Fatty acid oxidation, FAO）和胰岛素受体底物 1（Insulin receptor substrate 1, IRS-1）的表达恶化肥胖和相关的代谢紊乱。此外，肥胖也会诱导 UBE2M 表达上调，形成一个正反馈恶性循环不断加重肥胖和代谢紊乱。

在这个过程中，TRIM21 作为关键分子参与了 UBE2M 对下游 IL-1β 介导的慢性炎症的调控，为了靶向 TRIM21 进行转化应用，研究人员将 TRIM21 的反义寡核苷酸链（Antisense oligonucleotides, ASOs）装载于红细胞来源的胞外囊泡（Red blood cell-derived extracellular vesicles, RBC-EVs），制备成 RBC-EVs/Trim21-ASOs。给小鼠体内回输 RBC-EVs/Trim21-ASOs 可以靶向沉默肝脏和脂肪巨噬细胞的 TRIM21，减少下游 IL-1β 诱导的炎症和代谢紊乱，最终达到缓解肥胖的效果（图 2）。研究人员将研究发现形象的比喻为肥胖个体巨噬细胞内的一场激烈的战争（图 3）。

图 2. UBE2M 诱导肥胖相关炎症产生的模式图

图 3. 邪恶的法师（UBE2M）召唤小鬼（NEDD8）用撞木（TRIM21）攻破城门（VHL）。随后，手持火把（IL-1β）的劫匪们（HIF-1α）蜂拥入城，到处放火（炎症），引起城内一片混乱（肥胖和代谢紊乱）。

综上所述，该研究成果表明，巨噬细胞 UBE2M 介导的 TRIM21 拟素化修饰在肥胖相关炎症的发生过程中具有重要作用，并概念验证了 TRIM21 是治疗肥胖和相关代谢疾病的有效靶点，具备较高的应用前景。

浙江大学基础医学院蔡志坚教授、王建莉教授和浙江大学公共卫生学院杨菲副教授是论文的共同通讯作者。浙江大学基础医学院卢信良博士、孔祥辉博士和温州医科大学附属第二医院消化内科吴昊副主任医师是论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.05.011

转自：“丁香学术”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！