衰老是一种自然过程，随着年龄的增长，器官组织功能逐渐衰退，这一过程增加了患各种疾病的风险，例如心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等。因此，认知身体是如何衰老的是一个十分重要的研究领域，因为它将潜在地阐明促进健康衰老的方法。
人类对于衰老的研究由来已久。在漫长的医学发展过程中，也产生了许多关于衰老的假说，但衰老研究领域仍然有许多未解之谜。例如，目前还不清楚是否所有细胞类型都以相同的速度衰老，或者是否可以使用一种细胞类型的转录组来预测年龄。此外，在不同的细胞类型中，导致衰老的基因和信号通路尚未完全了解。
2023年6月16日，美国贝勒医学院赫芬顿衰老研究中心李红杰团队等在 Science 期刊发表了题为：Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution 的研究论文。
该研究发表了第一个衰老果蝇细胞图谱（AFCA），详细描述了模式生物黑腹果蝇163种不同细胞类型的衰老过程。深入分析表明，果蝇体内不同类型的细胞年龄不同，每种细胞类型都遵循一个涉及细胞类型特异性模式的过程。
这一衰老果蝇细胞图谱（AFCA）为果蝇和衰老研究人员提供了宝贵资源，可作为研究衰老和衰老相关疾病以及评估抗衰老策略成功与否的参考指南。
黑腹果蝇（Drosophila melanogaster），是一种经典的模式生物，在遗传学、神经生物学、发育生物学和衰老等研究领域中发挥了至关重要的作用。值得一提的是，人类疾病相关的大部分基因（约75%）在果蝇中也同样具有功能相似的对应基因。因此，全面了解果蝇衰老相关的分子和遗传机制，不仅可以为果蝇的衰老研究提供有价值的见解，也可以为包括人类在内的其他生物的衰老研究提供有价值的参考指南。
此前的研究表明，同一种生物的不同细胞类型往往具有不同的寿命。例如，大脑中的神经元远比肠道内壁细胞或红细胞的寿命更长。那么，又是什么分子机制导致不同细胞的寿命差异呢？
在这项最新研究中，为了探究不同细胞类型的衰老方式，研究团队详细分析了果蝇在实验室中自然衰老时不同细胞类型的几种生物学特征。通过多学科、多领域的高效合作，研究团队绘制了一张非常详细的图谱——衰老果蝇细胞图谱（AFCA），揭示了果蝇多种细胞类型的基因表达如何随着年龄的增长而变化。
衰老果蝇细胞图谱（AFCA）和衰老过程中细胞组成的变化
研究团队在它们30、50和70天（分别相当于35、60、80岁的人类）时采集样本。在每个时间点，研究小组进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），分析了不同器官中单个细胞的基因表达变化，并将该结果与幼蝇（5日龄）的结果进行了比较。
研究团队检查了四种不同的衰老特征：细胞组成的变化、差异表达基因的数量、表达基因数量的变化和细胞特性的下降。他们发现，随着果蝇年龄的增长，这些特征会根据细胞类型的特定模式作为一个群体发生变化。
研究流程概述
研究团队发现，衰老会影响整个果蝇的细胞组成。其中，脂肪细胞是数量增加最多的细胞类型之一，而肌肉细胞则减少最多。然而，在果蝇的一生中，神经元的细胞数量并没有发生重大变化。此外，对不同细胞类型表达的基因的分析显示，脂肪细胞在年轻果蝇和年老果蝇中表达的基因数量差异最大。不仅如此，在所有被分析的细胞类型中，约80%的基因表达数量减少，20%的基因表达数量增加。
研究小组还研究了定义细胞身份的细胞基因表达程序是否会随着年龄的增长而改变。例如，与年轻果蝇的飞行肌肉的分子标记Nig1相比，老年果蝇肌肉细胞中的这种分子标记急剧减少，并且随着果蝇年龄的增长，其他分子标记开始出现。
不同年龄果蝇的差异表达基因
论文通讯作者李红杰博士表示，这项研究的四种衰老特征中的每一种都体现了细胞的不同方面，并且没有一种特征适用于所有细胞类型。结合所有衰老特征，研究团队发现了独特的细胞类型特异性衰老模式。例如，大脑中的神经元衰老缓慢，而肌肉、脂肪和肝细胞衰老得更快。此外，细胞类型的特定衰老模式可能因性别而异。
李红杰，贝勒医学院助理教授，他于2010年本科毕业于中国科学技术大学，于罗彻斯特大学获得博士学位，并在巴克衰老研究所研究肠道干细胞与衰老的关系。此后在斯坦福大学骆利群院士实验室接受博士后训练，开始将单细胞RNA测序与遗传工具结合起来研究大脑发育过程中的神经连接。李红杰实验室目前的研究重点是应用单细胞测序技术来了解衰老，最终目标是提高人类健康寿命。
更重要的是，研究团队还开发了一个用户友好的数据门户，并通过扎克伯格-陈计划（Chan Zuckberg Initiative）的CELL×GENE平台提供访问。
李红杰表示，希望研究人员能够探索AFAC为各种科学领域提供的可能性，包括遗传学，细胞生物学和生理学。
对不同老化特征的系统比较
总而言之，这项研究绘制了衰老果蝇细胞图谱（AFCA），这是一个单细胞转录组图谱，表征了雄性和雌性果蝇一生中大多数组织的变化。这些详细的分析提供了与年龄相关的基因表达变化、细胞组成的改变以及与衰老相关的常见途径的见解。
这项研究的一个关键观察结果是，细胞中特定细胞类型的衰老模式可以用来衡量生物年龄，即生物体的相对衰老状态，与实际年龄无关。这将使我们进一步了解饮食、药物和疾病等因素对衰老轨迹的影响，从而延长健康寿命，让我们看起来比实际年龄“更年轻”。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg0934
转自：“生物世界”微信公众号
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