以下文章来源于Environ Health 环境与健康 ，作者E&H编辑部
英文原题：Insights into Free and Conjugated Forms of Neonicotinoid Insecticides in Human Serum and Their Association with Oxidative Stress
作者：Ya-Nan Yao (姚亚男), Shiming Song (宋世明), Yingyan Huang (黄颖彦), Kurunthachalam Kannan, Hongwen Sun (孙红文), Tao Zhang (章涛)*
背景介绍
新烟碱农药（NEOs）广泛应用于农业和日常生活中，是目前全球使用量最大的杀虫剂，其市场份额占有率达28%；我国是NEOs重要的生产和出口国。NEOs在食物、环境和人体组织中广泛存在。研究表明NEOs在人体内经过I相和II相代谢转化，产生I相代谢物和II相结合态代谢物；值得注意的是某些代谢物可能比母体化合物更具毒性，但关于NEOs在人体内的各相代谢速率知之甚少。此外，动物和细胞研究表明NEOs暴露可导致机体氧化应激，但基于实际人群构建NEOs暴露与氧化应激关联的研究不足。因此，明确NEOs在人体内的I相和II相代谢特征，以及相关产物与机体氧化应激的统计学关联，对NEOs人群暴露风险的准确评估具有重要意义。
文章亮点
1. 率先明晰了NEOs在人体中I相和II相代谢的物质结构、年龄性别的差异特征；整体看来，母体物质直接发生II相代谢的趋势更加明显，I相代谢产物进一步发生II相代谢的趋势较弱。
2. 部分II相代谢产物与氧化应激标志物呈显著正相关，但自由态母体物质和I相代谢产物却不存在显著相关性，为评估I相和II相代谢产物的健康风险提供了新依据。
图文解读
图1. NEOs的自由态和结合态的浓度和组成比较
6种典型NEOs（ACE、IMI、CLO、THD、THM和DIN）及其4种I相代谢物（DIN-G、DIN-U、N-dm-ACE和Of-IMI）在人体血清中的游离态和结合态均具有较高的检出率（> 50%）。10种NEOs的结合态的总浓度显著高于自由态 (p < 0.05)；对于母体化合物，结合态的浓度显著高于自由态 (p < 0.001)；而对于I相代谢物，结合态的浓度显著低于自由态 (p < 0.001)。CLO和DIN主要以结合态形式存在，占总形态的86%，并且CLO和DIN的结合态浓度分别显著高于自由态 (p < 0.0001)。但在代谢物中，DIN-U、N-dm-ACE和Of-IMI的结合态的浓度分别低于自由态。
值得注意的是，DIN-U是DIN的特异性代谢产物，DIN主要以结合态形式存在，而其代谢物DIN-U主要以自由态存在。10种NEOs的自由态和结合态分别对总形态的贡献为47%和53%，表明结合态在分析血清浓度时不可忽略。此外，5-OH-IMI的结合态和Of-IMI的结合态分别占其总形态的87%和36%，表明5-OH-IMI倾向于以结合态存在，这是由于5-OH-IMI的结构包含-OH官能团，易于被葡萄糖醛酸化产生结合态。
图2. NEOs的I相和II相代谢反应特征
(a) 对数化后的fDIN_I（血清中DIN-U与DIN+DIN-U浓度之比）与年龄之间的皮尔逊相关性；(b) 对数化后的fIMI_II（血清中结合态IMI和总形态IMI浓度之比）与年龄之间的皮尔逊相关性。
NEOs在体内的代谢遵循I相和II相代谢反应。I相代谢反应主要是氧化还原和水解反应；II相反应主要是结合反应，常与母体化合物本身及其代谢产物相互作用，最终形成一系列结合物。为了评估母体化合物（ACE、DIN和IMI）的I相代谢转化差异，使用系数 (fi_I) 来计算各代谢物（N-dm-ACE、DIN-U和5-OH-IMI）与总浓度的分布关系。各物质的fDIN_I数值各异，表明代谢物和相应的母体化合物在血清中的比例存在较大差异。比较不同性别和年龄受试者的fi_I值的差异发现，母体化合物的fi_I值无显著性别差异(p > 0.05)，但DIN的I相代谢转化与年龄呈显著负相关(r = - 0.384, p < 0.01)，表明低龄组DIN的I相代谢反应高于高龄组。
图3. (a) ACE，(b) IMI，(c) CLO，(d) THD，(e) THM和(f) DIN的总形态的对数浓度 (log Ck, total) 与其对应fIMI_II（血清中物质结合态和总形态浓度之比）之间的皮尔逊相关性。
为了评估母体化合物及其代谢物的II相代谢转化，定义系数 (fk_II) 为化合物的结合态与总形态的浓度之比。IMI、THM和ACE的fk_II值较低，表明其主要以游离态存在于血清中；而THD、CLO和DIN的fk_II值较高，表明其更容易发生II相代谢反应生成结合态。6个母体化合物的fk_II与其总形态的对数浓度 (log Ck, total) 呈显著正相关 (r = 0.293 ~ 0.704, p < 0.05)，表明II相代谢速率随着母体化合物浓度的增加而增加。其次，比较了不同性别和年龄受试者的fk_II值的差异，结果发现男性的ACE的fk_II值显著高于女性 (p < 0.05)，表明男性II期代谢反应高于女性；此外，IMI的fk_II值与年龄呈显著负相关(r = -0.283, p < 0.05)，表明随着年龄的增长，IMI的Ⅱ相代谢反应逐渐降低，这可以理解为老年人代谢速率相对较慢。
图4. NEOs的自由态和结合态分别与氧化应激的关联
表1. 血清中对数化后的NEOs与8-OHdG浓度之间的皮尔逊相关性。
对NEOs的自由态和结合态分别与氧化应激生物标志物8-OHdG的血清水平之间的相关性进行分析。这是首次研究人体自由态和结合态的NEOs与氧化应激标志物相关性差异的研究。结果表明，NEOs的自由态与8-OHdG之间无显著相关性 (p > 0.05)。然而，对于结合态，IMI (r = 0.350, p = 0.021)、DIN (r = 0.390, p = 0.005)和5-OH-IMI (r = 0.363, p = 0.017)分别与8-OHdG呈显著正相关，这表明结合态可能更易导致DNA氧化损伤。但是，之后需要在这些方面开展更为全面研究。
总结与展望
本研究较早报道了人体血清中同时存在NEOs的游离态和II相代谢结合态产物。结果表明人体中NEOs内暴露研究应考虑不同形式的NEOs，特别是II相代谢结合态NEOs。在一般人群中，NEOs的I相代谢和II相代谢率存在物质结构差异性，且某些NEOs代谢速率可能与年龄和性别相关。此外，人体氧化应激标志物与一些II相代谢结合态NEOs，例如IMI、DIN和5-OH-IMI结合态呈显著正相关，但与自由态母体物质和I相代谢产物无显著相关性。本文的发现提高了NEOs人群暴露剂量评估的准确性，为全面评估I相和II相代谢产物的健康风险提供了新的见解。
作者简介
姚亚男（第一作者）：中山大学环境科学与工程学院在读博士生，研究方向为环境暴露与人群健康。通讯邮箱：yaoyn5@mail2.sysu.edu.cn
章涛（通讯作者）：现任中山大学教授，博士生导师，国家自然科学基金优秀青年基金获得者。主要从事新污染物环境暴露与健康方面的研究。先后主持国家自然科学基金等多项国家级科研项目；并参与包括国家科技支撑计划、中央重金属污染防治专项、科技部国际科技合作等项目。在Environmental Science & Technology、Water Research等环境领域知名期刊上发表论文80余篇。担任Eco-Environment & Health期刊和Ecotoxicology and Environmental Safety期刊编委，中文核心期刊《环境化学》首届青年编委等。担任中国毒理学会分析毒理专业委员会委员和中国环境科学学会环境化学分会委员等。先后获得教育部自然科学一等奖（排名第5）和二等奖（排名第2），广东省自然科学二等奖（排名第1）等。通讯邮箱：zhangt47@mail.sysu.edu.cn
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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