Org. Lett. | 可见光促进叔胺N-α C(sp³)-H与C(sp³)-H/C(sp²)-H组分的自由基交叉脱氢

英文原题：Visible-Light-Promoted Radical Cross-Dehydrogenative Coupling of C(sp3)-H/C(sp3)-H and C(sp3)-H/C(sp2)-H via Intermolecular HAT

通讯作者：时磊 (Lei Shi)

作者：谢鑫鹏 (Xinpeng Xie)、乔凯凯 (Kaikai Qiao)、邵兵茹 (Bingru Shao)、姜文凤 (Wenfeng Jiang)

背景介绍

碳-碳键的构建是有机合成化学中的重要核心问题之一。形成碳-碳键的经典交叉偶联反应，包括Suzuki-Miyaura偶联，Negishi偶联，Stille偶联，Kumada偶联等，都需要采用官能化起始原料，不可避免地产生化学计量的副产物。两个C-H键之间的直接交叉脱氢偶联 (Cross-Dehydrogenative Coupling，CDC) 反应是一种温和可持续的碳-碳键形成策略，不同组分的反应物C-H键之间直接偶联形成碳-碳键的同时，脱除一分子形式上的“H2”。与传统的交叉偶联反应相比，它具有良好的原子经济性和步骤经济性。然而，CDC反应目前主要通过极性过程进行，通常首先需要通过氧化将α-杂原子 (N、O等) 的碳转化为具有亲电性的碳阳离子中间体，然后与亲核性的C-H组分或X-H组分通过极性加成过程形成C-C键、C-X键，使得该反应受限于具有较强亲核性的化合物。键能较大的惰性C(sp3)-H键是有机化物中最为普遍的化学键，开发新反应模式实现惰性C(sp3)-H的交叉脱氢偶联具有重要的研究价值，同时也是颇具挑战性的有机反应。

图1. 基于极性过程的脱氢偶联反应与自由基类型脱氢偶联反应

文章亮点

1. 利用胺类底物和二芳基碘盐之间形成光活性的电子供体-受体 (EDA)复合物，无需外加光敏剂，在可见光照射条件下成功实现了胺类底物和一系列含惰性碳氢键底物的直接脱氢偶联。

2. 原位产生的苯基自由基具有较强的攫取氢原子的能力，通过分子间的HAT过程，攫取惰性C(sp3)-H和C(sp2)-H的氢原子，产生相对应的碳自由基，与叔胺N-α 碳自由基发生交叉偶联。

图文解读

作者前期对四氢异喹啉与四氢呋喃的直接脱氢偶联反应的各影响因素进行了考察，发现加入 2.0当量的二苯基碘鎓盐，1.5当量的醋酸钠时，四氢异喹啉和过量的THF在乙腈溶剂中采用 427 nm波长的LED灯照射8小时，可以获得最佳的反应收率。进一步实验结果展示了该方法具有很好的底物适用范围。在标准条件下，N-芳基四氢异喹啉与不同的醚、硫醚、甲苯、烯烃、环烷烃、甲基酰胺、醛等均可以良好的收率实现脱氢交加偶联。此外，如果不加入偶联组分，四氢异喹啉也可以和二芳基碘盐直接生成芳基化产物。

图2. 可见光促进叔胺N-a C(sp3)-H与C(sp3)-H/C(sp2)-H组分的自由基交叉脱氢偶联

作者通过紫外可见吸收光谱，核磁滴定实验，Job’s plot等方式验证了反应的EDA机理；同时，通过自由基捕获实验，获取了反应中N-α C(sp3)自由基、苯基自由基和THF自由基存在的相关谱学证据。基于上述实验结果，推测可能的反应机理如下 (图3)：自由基的产生始于有机胺和二芳基碘盐之间EDA复合物的形成；EDA复合物A吸收可见光后，触发单电子转移 (SET) 以释放N-自由基阳离子B和自由基阴离子C；然后，N-自由基阳离子B在碱的作用下去除质子产生苄基自由基D；而自由基阴离子C通过离去-OTf和碘苯，转化为不稳定的苯基自由基E，E攫取惰性C-H的氢原子，生成相对较为稳定的碳自由基F；最后，自由基D和自由基F偶联得到主要目标产物，而自由基D与自由基E也能偶联生成少量芳基化副产物。

图3. 可能的反应机理

总结与展望

发展了一种由可见光促进的C(sp3)-H/C(sp3)-H 和 C(sp3)-H/C(sp2)-H的自由基交叉脱氢偶联。可见光的照射引发了EDA复合物光解，同时产生N-α C(sp3)自由基和苯基自由基。原位生成的芳基自由基具备较强的攫氢能力，各种惰性C-H键 (α-氧，α-硫代，α-氨基、苄基、烯丙基、环烷基和酰基C-H键) 通过分子间HAT过程生成相对应的碳自由基，继而与N-α C(sp3)自由基实现了在氧化还原中性的温和绿色反应条件下的自由基交叉偶联。这种始于EDA-SET过程的光反应体系只需要原料试剂，而不需要光催化剂或大量的HAT催化剂，同时具有区域选择性良好、反应条件温和及底物范围广泛等特点。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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