Nature Metabolism | 复旦大学雷群英团队发现BCAT1一个功能获得性突变促进肿瘤发生发展

支链氨基酸转氨酶1或2 (BCAT1和BCAT2)的表达增加与不同癌症的侵袭性表型有关。

2023年6月19日，复旦大学雷群英团队在Nature Metabolism 在线发表题为“Enhanced BCAT1 activity and BCAA metabolism promotes RhoC activity in cancer progression”的研究论文，该研究发现，在临床胃癌样本中，BCAT1谷氨酸对密码子61处丙氨酸突变(BCAT1E61A)的功能增加了约2.8%，BCAT1E61A具有更高的酶活性，可促进支链氨基酸(BCAA)分解代谢，加速细胞生长和运动，并有助于肿瘤的发展。BCAT1直接与RhoC相互作用，导致RhoC活性升高。

值得注意的是，BCAA衍生的代谢物支链α-酮酸直接与GTPase小蛋白RhoC结合并促进其活性。BCAT1敲除抑制的细胞运动可以通过表达BCAT1E61A或添加支链α-酮酸来恢复。该研究还发现坎地沙坦（candesartan）作为BCAT1E61A的抑制剂，在体外抑制RhoC活性和癌细胞运动，并在体内阻止腹膜转移。总之，该研究揭示了BCAA代谢与细胞运动和增殖之间的联系，通过调节RhoC激活，具有潜在的癌症治疗意义。

目前已有大量研究BCAA的生理作用。越来越多的证据表明，支链氨基酸对代谢紊乱和一系列疾病有显著的作用。通常，BCAA转氨酶包括BCAT1和BCAT2，将BCAA转化为支链α-酮酸(BCKA)，同时催化α-酮戊二酸(α-KG)转化为谷氨酸。BCAT1/BCAT2失调发生在各种癌症中，包括胶质瘤、胃癌、白血病、胰腺癌等。据报道，抑制携带野生型IDH1的胶质瘤细胞系中的BCAT1可阻断谷氨酸的排泄并导致增殖减少BCAT1蛋白和转录本在白血病干细胞中过表达。

值得注意的是，基质细胞中的BCAT1上调BCKA合成以维持胰腺导管腺癌(PDAC)的肿瘤发展，而BCAT2则控制PDAC细胞中的BCAA代谢以加速PDAC进展。此外，BCAT1表达上调表明胃癌生存率较低，可作为预测胃癌患者预后的有用指标。此外，IDH1突变在胶质瘤中很常见，并导致(R)-2HG的过量产生。(R)-2HG有效抑制α-KG依赖性转氨酶，如BCAT1和BCAT2，从而降低谷氨酸水平，增加谷氨酸生物合成对谷氨酸酶的依赖；然而，目前尚未见BCAA代谢途径发生功能性突变的报道。

基因突变在癌症的发生和发展中起着重要作用。从癌症患者的临床样本中提取的DNA基因组测序现在已经证明了各种癌症中基因突变的相对丰度。例如，RAS癌基因的突变被广泛认为与30%的人类癌症有关。由于基因组在人群中的变异和肿瘤的异质性，功能性基因突变的鉴定对了解肿瘤的发生机制和肿瘤治疗具有重要意义。

机理模式图（图源自Nature Metabolism ）

Rho蛋白是Ras相关的鸟苷三磷酸酶，在细胞骨架重组中起作用，参与应激纤维和局灶黏附形成和细胞迁移。据报道，Rho GTPases的各种成员是许多癌症的主要调节因子。例如，在Rho GTPases中发生的一些突变对癌症的发展至关重要。25.3%的弥漫性胃癌患者存在RhoA突变。RhoAY42C破坏GTP水解功能，增强与ROCK的相互作用。研究表明，RhoC在许多肿瘤的转移中起重要作用，而不是胚胎发生和肿瘤起始。

该研究发现BCAT1谷氨酸在密码子61 (BCAT1E61A )上的丙氨酸突变的功能增益(GOF)，该突变增强了BCAA代谢，从而上调了癌症中RhoC的活性。研究还表明，中间代谢物BCKA在局部积累并直接与RhoC结合，随后由arhgef1介导的RhoC活化。该研究表明区隔化代谢物BCKA在RhoC激活诱导的细胞迁移和转移中起着非常关键的作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00818-7

转自：“iNature”微信公众号

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