JCI | 胡晓霞/程辉/程涛/顾伟英揭示芦可替尼治疗急性移植物抗宿主病新机制

急性移植物抗宿主病(aGVHD)是同种异体造血干细胞移植的严重并发症。严重的aGVHD伴造血功能障碍是一个长期存在的临床问题，可能是由生态位损害引起的。然而，在aGVHD 宿主中，骨髓(BM)生态位是如何受损的尚不清楚。

2023年6月19日，上海交通大学胡晓霞、中国医学科学院程辉、程涛、苏州大学顾伟英共同通讯在 Journal of Clinical Investigation 在线发表题为“Ruxolitinib improves hematopoietic regenerationby restoring mesenchymal  stromal cell function in acute graft-versus-host disease”的研究论文，该研究发现选择性JAK1/2抑制剂Ruxolitinib（芦可替尼）通过直接作用于受体骨髓间充质干细胞来改善aGVHD相关的造血功能障碍，从而提高增殖能力、脂肪生成/成骨潜能、线粒体代谢能力和与供体来源的造血干细胞/祖细胞的相互作用。

研究表明，通过抑制 JAK2/STAT1通路，Ruxolitinib维持aGVHD BMSC功能的长期改善。此外，Ruxolitinib预处理使骨髓间充质干细胞在体内更好地支持供体来源的造血。这些均在小鼠模型中的观察结果在患者样本中得到了验证。总之，该研究表明，Ruxolitinib可以通过JAK2/STAT1通路直接恢复BMSC功能，进而改善aGVHD引起的造血功能障碍。

同种异体造血干细胞移植是一种独特的治疗方法，具有治疗恶性血液病的潜力。然而，急性移植物抗宿主病(aGVHD)仍然是同种异体造血干细胞移植后早期发病和非复发性死亡率(NRM)的主要原因之一。aGVHD的“继发性损害”之一是供体来源的造血功能失败，其典型特征是骨髓抑制，发生率为10%至20%。之前的研究表明，除了直接抑制造血原始细胞外，扭曲的骨髓(BM) 生态位也有助于继发性造血功能障碍。这些发现强调了在aGVHD背景下，解释外源性造血调节因子和BM 生态位的重要性。

骨髓生态位是一个特殊的微环境，通过细胞相互作用和旁分泌细胞因子来维持和维持造血干细胞(HSC)的功能。生态位细胞成分主要包括骨髓间充质基质细胞(BMSC)、骨系细胞(OLC)、骨髓内皮细胞(BMEC)、小动脉和窦状细胞、交感神经、非髓鞘雪旺细胞和巨核细胞。骨髓间充质干细胞(BMSC)是生态位的主要细胞参与者，可分化为其他细胞成分，如成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。骨髓间充质干细胞主要位于血管周围间隙，产生关键的生态位因子。由于这些非造血BM小众细胞来源于受体，当aGVHD建立时，它们可以被同种异体反应性供体T细胞识别和攻击。然而，aGVHD中生态位重塑的机制在很大程度上是未知的。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

该研究提供了aGVHD BM生态位的全面细胞和分子景观。该研究证明Ruxolitinib通过抑制JAK2/STAT1通路直接挽救aGVHD BMSC功能，从而改善aGVHD继发的造血功能障碍。这些发现为Ruxolitinib治疗aGVHD的机制提供了新的见解。

上海交通大学医学院附属瑞金医院胡晓霞主任医师和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程涛教授、程辉研究员以及常州市第一人民医院顾伟英主任医师为共同通讯作者。常州市第一人民医院林艳副主任医师、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士生顾荃和杨子宁、卢士红副主任技师及上海交通大学医学院附属瑞金医院潘增凯主治医师为并列第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程和细胞生态海河实验室创新基金等基金的支持。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/162201

转自：“iNature”微信公众号

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