Cell Metabolism | 浙江大学蔡志坚/王建莉/杨菲揭示了肥胖诱导的炎症的潜在机制

炎症与肥胖及相关代谢紊乱密切相关。然而，它在肥胖期间的起源在很大程度上是未知的。

2023年6月20日，浙江大学蔡志坚、王建莉和杨菲共同通讯在Cell Metabolism在线发表了题为“UBE2M-mediated neddylation of TRIM21 regulates obesity-induced inflammation and metabolic disorders”的研究论文，该研究报道了泛素结合酶E2M (UBE2M)对巨噬细胞诱导的肥胖相关炎症至关重要。在巨噬细胞UBE2M缺陷的小鼠中，高脂肪饮食引起的肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性得到了极大的缓解，这一效应与巨噬细胞的促炎活性降低有关，这是由于巨噬细胞IL-1β的产生减少。

机制上，UBE2M缺乏抑制了K129/134上E3泛素连接酶TRIM21的类化作用，导致E3泛素连接酶VHL的募集减少和泛素化介导的降解。随后，VHL通过降解HIF-1α来减少HIF-1α诱导的IL-1β的产生。研究结果显示利用满载TRIM21反义寡核苷酸的红细胞胞外囊泡靶向巨噬细胞TRIM21，有效抑制肥胖诱导的炎症及相关代谢紊乱。总之，该研究结果表明巨噬细胞UBE2M对肥胖诱导的炎症至关重要，而TRIM21是治疗肥胖和相关代谢疾病的概念验证靶点。

肥胖会显著增加相关代谢疾病的风险，如2型糖尿病(T2D)、脂肪肝和高血压。然而，肥胖的预防和治疗仍然具有挑战性。肥胖相关的炎症、胰岛素抵抗和糖尿病密切相关。在饮食诱导的肥胖中，脂肪组织(ATs)中的巨噬细胞检测各种刺激信号并协调全身慢性炎症反应。然后，巨噬细胞分泌的炎症因子破坏多种代谢细胞的功能和代谢动力学，加剧代谢性疾病。因此，干预巨噬细胞导向的慢性炎症在治疗肥胖和相关代谢疾病方面有希望。巨噬细胞分泌的白细胞介素-1b (IL-1b)可直接影响饮食诱导的脂肪细胞氧化代谢和胰岛素抵抗，因此是加重肥胖及相关代谢疾病的必要因素。然而，巨噬细胞IL-1b在肥胖过程中的起源仍不清楚。

Neddylation修饰是一种类泛素化蛋白翻译后修饰方式，在此过程中，类泛素分子NEDD8被转移到靶底物上，从而调节修饰蛋白的活性和功能。与泛素化类似，Neddylation修饰是由一种E1酶(NAE)、两种E2酶(泛素偶联酶E2M和E2F、UBE2M和UBE2F)和几种E3酶催化的三步酶促反应。与UBE2F不同，UBE2F修饰经典底物，即cullin家族成员，UBE2M也修饰非cullin底物，包括p73和cGAS。类化修饰通过调节肝脂肪酸氧化(FAO)参与非酒精性脂肪性肝病的脂肪变性，提示类化修饰可能在肥胖中起作用。如果是这样，那么哪种介导类化修饰的E2酶与肥胖有关?

UBE2M调节肥胖诱导的炎症的通路示意图（图源自Cell Metabolism ）

该研究报道了巨噬细胞UBE2M诱导E3泛素连接酶(Ub-E3)的Neddylation修饰，并通过增加TRIM21和VHL的相互作用促进Von Hippel-Lindau (VHL)肿瘤抑制因子的泛素化降解，从而阻止VHL介导的缺氧诱导因子1亚单位α (HIF-1a)的泛素化降解。然后，HIF-1a通过诱导巨噬细胞产生IL-1b来加重肥胖引起的炎症。值得注意的是，负载TRIM21反义寡核苷酸(ASOs)的红细胞胞外囊泡(红细胞-EV)可有效缓解肥胖和肥胖相关的代谢疾病。因此，该研究发现UBE2M-TRIM21-VHL-HIF-1a轴是肥胖条件下调节巨噬细胞IL-1b的另一种机制，因此对控制肥胖诱导的炎症和相关代谢紊乱至关重要。TRIM21是UBE2M的下游靶点，是肥胖相关代谢疾病的一个有吸引力的治疗靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00209-7

转自：“iNature”微信公众号

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