Nature Genetics | 天津医科大学于春水/叶兆祥等揭示了东亚血统个体海马区及其子区体积的遗传特征

海马体对记忆、认知和神经精神疾病至关重要，其子区在结构和功能上各不相同。海马和子区体积的全基因组关联研究主要在欧洲人群中进行；然而，其他祖先种群的代表性不足。

2023年6月19日，天津医科大学于春水、叶兆祥和郑州大学王梅云共同通讯在Nature Genetics 在线发表了题为“Cross-ancestry genome-wide association meta-analyses of hippocampal and subfield volumes”的研究论文，该研究对65,791个海马体积个体和38,977个亚区体积个体进行了跨祖先全基因组关联荟萃分析，其中包括7,009个东亚血统个体。该研究在44个海马性状中鉴定出339个变异性状关联，其中包括23个新关联。

常见的基因变异对不同祖先的海马体特征有相似的影响，尽管存在特定祖先的关联。在代表性不足的人群中，交叉祖先分析提高了精细定位精度和多基因评分的预测性能。这些基因变异丰富了Wnt信号和神经元分化，影响认知、情绪和神经精神疾病。这些发现可能为海马体和子区体积的遗传结构提供见解。

海马体位于人脑内侧颞叶，对情景记忆、空间导航和其他高级认知功能至关重要，对各种应激事件尤其敏感。海马体的结构和功能损伤已经在许多具有不同致病机制的神经精神疾病中被观察到，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、精神分裂症、重度抑郁症(MDD)、焦虑、成瘾和创伤后应激障碍。海马体是由具有不同细胞结构和功能的子区组成的异质结构，易受神经精神疾病的影响。例如，精神分裂症的易感亚区是谷氨酰胺1 (CA1)，而重度抑郁症的易感亚区是齿状回。

作为公认的阿尔茨海默病的神经成像生物标志物，通过结构磁共振成像(MRI)计算的海马体积具有高度的遗传性，估计其基于双胞胎的遗传率为75%，这激发了对海马体积遗传结构的研究。以前的全基因组关联研究(GWASs)已经确定了欧洲血统(EUR)个体的海马和亚区体积的许多遗传变异，但非欧洲血统人群，如东亚血统(EAS)，严重缺乏代表性。仅在EUR中进行的GWAS结果不能解释海马体积与记忆关联的祖先间差异。等位基因频率、连锁不平衡(LD)和效应大小的变异水平差异也阻止了研究人员将EUR种群中确定的遗传关联外推到非EUR种群。

双相情感障碍和重度抑郁症共有的CREB1遗传风险变异与EUR患者的海马体积有关，但它们的风险等位基因在EAS患者中完全不存在。此外，在EUR中发现的海马体积的遗传关联不能在EAS中复制。这些结果强调了在祖先多样化的人群中进行海马体积的GWAS的必要性，以揭示海马体积的祖先共享和祖先特异性遗传关联，并确保获得的GWAS结果广泛适用。此外，跨祖先GWASs已被发现有助于发现新的遗传关联，改善因果变异的精细定位，估计多基因评分(PGS)和解决祖先间健康差异。然而，到目前为止，由于缺乏非EUR人群的神经成像遗传学数据，尚未对海马和子区体积进行跨祖先GWASs。

海马体和子区体积的跨祖先GWAS荟萃分析（图源自Nature Genetics ）

中国成像遗传学(CHIMGEN)项目收集了来自7306名健康中国汉族参与者的基因组和神经成像数据，通过结合当前可用的EUR-GWAS汇总统计数据，利用跨祖先GWAS荟萃分析，为研究海马体和子体的遗传结构提供了独特的机会。该研究旨在澄清以下问题：(1)交叉祖先分析是否可以识别新的关联，(2)交叉祖先分析是否可以提高精细制图的精度，(3)交叉祖先分析是否可以提高PGS在代表性不足人群中的预测能力。研究也对与海马体积特征相关的已识别遗传变异的功能和临床关联感兴趣。

该研究对65,791个个体的海马和子区体积的44个特征进行了跨祖先GWAS荟萃分析。研究提供23种新的变异性状关联，提高了研究人员对整个和区域海马体体积遗传结构的理解，这可能是由于整体力量的增加，更多样化的祖先群体或两者兼而有之。尽管大多数已确定的与海马体积性状的遗传关联是由祖先共享的，但该研究也发现了5.71%的祖先特异性遗传关联，这可能解释了海马相关表型的祖先间差异。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01425-8

转自：“iNature”微信公众号

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