Blood | 中国科学院王兰团队揭示骨髓微环境中ID1调控急性髓系白血病起始与进展的新机制

骨髓微环境(BMM)通过分泌因子调控白血病干细胞(LSC)。越来越多的证据表明，通过剖析BMM维持LSC的机制可能是一种根除白血病的有效疗法。DNA结合抑制剂1(ID1)是LSC中一个关键的转录调节因子，控制BMM中细胞因子的产生，但ID1在AML-BMM中的作用尚不清楚。

2023年6月15日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰团队在Blood（IF=25）在线发表题为“The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment”的研究论文，该研究发现ID1在AML患者的BMM中高表达，特别是在骨髓间充质干细胞(BMSCs)中，并且ID1在AML-BMM中的高表达是由AML细胞分泌的BMP6诱导的。

急性髓性白血病(AML)是一种遗传异质性的血液系统恶性疾病，生存率低。在过去的几年中，在AML细胞中发现了潜在的遗传和表观遗传病变，为临床进展提供了希望。然而，除了细胞自主功能外，非细胞自主机制也是AML的关键原因。ID1是螺旋-环-螺旋(HLH)蛋白的成员，缺乏DNA结合基序。虽然ID1蛋白的HLH结构域参与了其大多数相互作用事件，但位于其N-和C-区域的额外的基序需要识别不同的伴侣。之前发现，AML1-ETO的靶基因ID1通过其C端区直接与AKT1相互作用，促进AKT1磷酸化。据报道，E3泛素连接酶Smurf2介导Id1的泛素化，并且Id1 N端的缺失消除了Id1与Smurf2的相互作用。此外，去泛素化酶USP1可以与MSCs中的ID1结合并去泛素化，从而保留其在骨肉瘤中的干细胞程序。

Id1是HSC行为的关键调节因子，因为Id1的缺失降低了HSCs的自我更新能力，增加了它们向髓细胞分化的倾向。ID1 mRNA和蛋白水平升高已在许多肿瘤类型中发现，通常与预后不良有关。之前发现Id1控制t(8;21)白血病的发生和进展。此外，之前的研究表明，在MLL-AF9介导的白血病发生中，胎儿肝脏和骨髓造血干细胞对Id1的依赖性不同。胎儿肝HSPCs的Id1消融可显著减弱白血病的发展，而骨髓HSPCs的Id1缺失可加速白血病的发生。这些研究表明，Id1对婴儿和出生后MLL-AF9驱动的白血病的发生和发展有明显的影响。

ID1介导的SP1蛋白水平对Angptl7转录至关重要（图源自Blood ）

除了内在地促进HSC/LSC增殖外，ID1也广泛表达于影响造血的BMM细胞中。TGF-β家族成员BMPs 在指导间充质细胞的命运决定中起着至关重要的作用，并通过激活ID1表达来引发它们的细胞效应。先前的研究表明，ID1在BMM中的表达对正常的造血发育至关重要。最近的研究表明，Id1是内皮细胞存活和稳态再生所必需的，内皮细胞维持HSC的静止和存活。

该研究发现ID1缺乏显著降低与AML细胞共培养的间充质细胞中的SP1蛋白水平。通过ID1相互作用组分析，作者发现ID1与E3泛素连接酶RNF4相互作用，导致SP1泛素化降低。截断间充质细胞中的ID1-RNF4相互作用可显著降低SP1蛋白水平并延缓AML细胞增殖。研究发现Sp1、Aangptl7，是Id1缺陷骨髓上清液(BMSF)中调节小鼠AML进展的主要差异表达蛋白因子。综上所述，该研究强调了ID1在AML-BMM中的关键作用，并有助于AML治疗策略的发展。

中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究员为该论文通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所费明月博士为该论文第一作者。该研究得到了多家医疗和科研单位合作者的大力支持，包括上海交通大学医学院附属瑞金医院孙晓建研究员、薛恺主任医师，上海交通大学附属第六人民医院常春康主任医师和吴凌云主任医师，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心沈树红主任医师，大连医科大学附属第二医院闫金松主任医师、复旦大学附属肿瘤医院张群岭主任医师。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2022019537

转自：“iNature”微信公众号

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