Cell Metabolism | 浙江大学余路阳等团队合作发现醋酸盐控制内皮到间充质的转化

内皮-间充质转化(EndMT)是一个由内皮TGF-β信号激活启动的过程，是许多慢性血管疾病和纤维化状态的基础。一旦诱导，EndMT导致TGF-β信号的进一步增加，从而与EndMT建立一个正反馈循环，导致更多的EndMT。虽然在细胞水平上已经了解了EndMT，但TGF-β驱动的EndMT诱导和持续的分子基础仍然很大程度上未知。

2023年6月15日，浙江大学余路阳、美国宾夕法尼亚大学Zoltan Arany及耶鲁大学Michael Simons共同通讯在Cell Metabolism（IF=31）在线发表题为“Acetate controls endothelial-to-mesenchymal transition”的研究论文，该研究证明了内皮的代谢调节，由葡萄糖的非典型醋酸生产触发，是TGF-β驱动的EndMT的基础。

EndMT的诱导抑制了PDK4酶的表达，从而导致丙酮酸衍生醋酸酯合成ACSS2依赖性Ac-CoA的增加。这种增加的Ac-CoA产生导致TGF-β受体ALK5和SMADs 2和4的乙酰化，导致TGF-β信号的激活和长期稳定。该研究建立了EndMT持久性的代谢基础，并揭示了新的靶点，如ACSS2，用于慢性血管疾病的潜在治疗。

内皮-间充质转化(EndMT)已成为一个重要的病理生理过程，负责维持慢性血管炎症和几种重要疾病的发病机制。EndMT主要由TGF-β信号驱动，由于TGF-β受体ALK5 (TGF-βR1)的表达水平非常低，该信号通常在内皮中被抑制。EndMT的一个关键后果是增加内皮细胞粘附分子的表达。这有利于白细胞的募集，进一步促进血管炎症和EndMT，从而与EndMT形成恶性循环，导致更多的EndMT。虽然最近的研究已经证明了内皮代谢在调节其生物学功能中的重要性，但EndMT的分子基础仍不是十分了解。

从广义上讲，内皮细胞显示出与许多癌细胞相似的代谢线路，包括高糖酵解率而不伴有葡萄糖氧化，这种现象被称为Warburg效应。ECs中大部分ATP由糖酵解产生，大部分葡萄糖衍生的碳以乳酸的形式分泌葡萄糖，主要通过葡萄糖转运蛋白GLUT1进入内皮细胞，并进入各种途径，包括戊糖磷酸途径(PPP)、己糖胺途径和糖酵解，糖酵解最终产生3碳分子丙酮酸，这些途径在内皮细胞中都很活跃。在许多细胞中，丙酮酸进入线粒体，在那里它被丙酮酸脱氢酶(PDH)复合物代谢成乙酰辅酶A(Ac-CoA)，然后进入TCA循环。然而，在ECs中，谷氨酰胺是TCA循环的首选碳贡献者，丙酮酸的线粒体分解代谢部分被PDH激酶（PDKs）介导的PDH磷酸化抑制。因此，丙酮酸主要被LDH氢化为乳酸并分泌。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

大型PDH复合物位于线粒体基质中，由三个亚基组成。限速的E1亚基催化丙酮酸的脱羧和脱氢。E2亚基催化产生的乙酰基与辅酶A的连接，E3亚基将收获的电子转移到NAD+，产生NADH。PDKs通过磷酸化E1的BCKDHA亚基中的一个或多个残基来抑制PDH。有趣的是，最近的生化研究表明，在某些情况下，PDH复合物的非典型活性可以产生游离乙酸而不是Ac-CoA。与Ac-CoA不同，PDH在线粒体中产生的醋酸盐可以从线粒体中排出。此外，胞质乙酸酯可以通过ACSS2的作用生成胞质Ac-CoA。因此，这种假设的PDH/醋酸盐/ACSS2途径提供了一种潜在的替代方法，可以替代通过柠檬酸穿梭将乙酰基从线粒体中运输出来和通过ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)在细胞质中生成Ac-CoA。这一现象的生理背景在很大程度上是未知的。

该研究发现TGF-β依赖性的内皮Ac-CoA水平调控在EndMT的发展中发挥了重要作用。该研究观察到TGF-β信号复合体蛋白的乙酰化增加，包括SMAD 2、3和4以及Alk5，从而增强和维持TGF-β信号和EndMT。出乎意料的是，Ac-CoA的合成需要ACSS2而不需要ACLY，而去抑制PDH产生的乙酸是Ac-CoA的主要来源。总之，该研究揭示了醋酸盐对内皮代谢的惊人高贡献，醋酸盐衍生的Ac-CoA在维持驱动EndMT的强大正反馈环中发挥的关键作用，以及内皮ACSS2作为治疗动脉粥样硬化的潜在新靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00203-6

转自：“iNature”微信公众号

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