Nature子刊（IF=70）| 哈佛医学院陶伟/孔娜发表基于mRNA的癌症疗法的综述

与传统方法相比，mRNA技术允许在更短的时间内以更低的费用生产各种疫苗和治疗方法，因此近年来，基于mRNA的治疗方法的使用激增。

2023年6月13日，哈佛医学院陶伟及孔娜共同通讯在Nature Reviews Cancer（IF=70）在线发表题为“mRNA-based cancer therapeutics”的综述论文，该文介绍了基于体外转录mRNA的癌症治疗方法，包括各种合成mRNA的特点、有效递送mRNA的包装系统、临床前和临床研究，以及该领域的当前挑战和未来前景。

早在1976年，就有研究表明，从小鼠细胞中分离的DNA可以被非炎症性聚合物包裹并递送。尽管mRNA最初并不打算用于治疗目的，但这些早期研究和随后的研究为mRNA作为一类新型治疗药物奠定了基础。然而，mRNA固有的不稳定性和免疫原性以及mRNA递送所带来的困难，是mRNA治疗长期以来难以取得重大进展的一些原因。科学家们在解决这些问题上的坚持为开发有效的基于mRNA的治疗方法铺平了道路。在SARS大流行之前，开展了针对HIV-1 (NCT02413645)、流感(NCT03076385)、寨卡病毒(NCT03014089)等传染病的mRNA疫苗的I期和II期试验。SARS-CoV-2 mRNA疫苗的广泛成功为mRNA技术提供了期待已久的推动力，并引发了人们对基于mRNA的治疗方法潜力的兴趣。

作为遗传信息的瞬时载体，体外转录的mRNA，包括常规mRNA、自扩增mRNA (saRNA)、反式扩增mRNA (taRNA)和环状mRNA (circRNA)，作为一种癌症治疗药物，通过使编码蛋白的产生不需要基因组整合，提供了极大的灵活性。近几十年来，人们在体外和体内对提高mRNA稳定性和降低免疫原性进行了大量的研究。这已经通过化学修饰、产品纯化和序列优化进行了尝试。此外，许多稳定有效的mRNA包装纳米技术已经被开发出来，以保护mRNA免受RNA酶的降解，并有效地将mRNA传递到细胞和器官中。

体外转录mRNA用于癌症治疗（图源自Nature Reviews Cancer ）

该综述指出了基于mRNA的癌症疗法的未来发展方向：首先，选择合适和有效的肿瘤抗原是设计和开发mRNA肿瘤疫苗的关键步骤，因此需要更多的努力来识别新的肿瘤抗原。优化肿瘤抗原，特别是新抗原的筛选和鉴定步骤，有助于开发系统的方法，以廉价和快速制备新的肿瘤抗原疫苗，这将是重要的。其次，靶向递送纳米平台可以大大扩展，以提高mRNA向所需器官和组织(例如，脾脏，脑，肺，淋巴结，肾脏)的递送效率，而不是颗粒通常被捕获的部位(例如，肝脏和其他器官)。并且应该进一步探索功能载体的大规模产生，以改善mRNA的治疗递送。再次，mRNA的给药途径应扩大到包括口服给药、用于疫苗接种的可溶解微针贴片和无创气溶胶吸入的可能性。另外，mRNA设计中的其他候选药物应该继续研究，例如saRNA、taRNA和circRNA，它们即使在最小剂量下也可以增加表达时间和效果，以避免mRNA纳米颗粒的重复施用。

最后，尽管基于cas9 mRNA纳米颗粒的基因组编辑策略在临床前肿瘤模型中被证明是有效的，但cas9 mRNA的4521个核苷酸长度分别是用于证明抗原性(OVA mRNA)和测量荧光素酶蛋白表达(荧光素酶mRNA)的mRNA的3.1倍和2.3倍。因此，设计和应用编码较小基因编辑蛋白(例如，IscB, IsrB, TnpB)的mRNA可能会越来越受欢迎。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41568-023-00586-2

转自：“iNature”微信公众号

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