CMI | 中国科学院段红霞/阎锡蕴/杨福全发现新的巨噬细胞亚群通过激活NLRP3炎性小体增强抗肿瘤免疫

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)作为肿瘤浸润性免疫细胞的主要类型之一，决定着免疫治疗的疗效。然而，对其表型和功能异质性的有限认识限制了其在肿瘤免疫治疗中的应用。

2023年6月12日，中国科学院生物物理研究所段红霞、阎锡蕴及杨福全共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在线发表题为“A subpopulation of CD146+ macrophages enhances antitumor immunity by activating the NLRP3 inflammasome”的研究论文，该研究表明CD146+巨噬细胞亚群通过激活NLRP3炎性小体增强抗肿瘤免疫。

CD146在TAMs中的表达受STAT3信号的负调控。通过激活JNK信号通路促进髓源性抑制细胞募集，减少TAMs的数量可以促进肿瘤的发展。有趣的是，CD146参与了NLRP3炎症小体介导的肿瘤微环境中巨噬细胞的激活，部分通过抑制跨膜蛋白176B (TMEM176B)，一种免疫调节阳离子通道。使用TMEM176B抑制剂治疗可增强CD146+ TAMs的抗肿瘤活性。这些数据揭示了CD146+ TAMs的重要抗肿瘤作用，并强调了抑制CD146和TMEM176B的有前途的免疫治疗方法。

免疫疗法在癌症患者的临床治疗中取得了惊人的成功。然而，免疫治疗的应答率仍然很低，许多患者对这种治疗没有反应。肿瘤微环境(TME)中免疫细胞的组成往往决定了特定治疗的疗效，尤其是肿瘤免疫治疗。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在TME中占免疫细胞的50%，在肿瘤发生中发挥相反的作用。在早期阶段，TAMs表现出抗肿瘤(或M1样)表型，这使得它们能够清除肿瘤细胞。

随着肿瘤发生的进展，TAMs转变为促肿瘤(或M2样)表型，并帮助形成适合肿瘤生长、存活、转移和血管生成的微环境。TAMs也可以通过其免疫抑制功能降低免疫治疗的有效性。越来越多的证据表明，在个性化医疗中靶向TAMs可以增强化疗和免疫治疗的抗肿瘤作用。然而，关于TAMs的表型和功能异质性的认识是有限的，需要进一步的研究来阐明其表型和功能，以制定新的癌症治疗策略。

CD146+巨噬细胞参与肿瘤发生的机制示意图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

CD146 ，也被称为黑色素瘤细胞粘附分子(MCAM)或粘蛋白18 (MUC18)，是免疫球蛋白(Ig)超家族的一员，据报道参与多种病理状况，包括癌症和慢性炎症性疾病。最近的研究表明，CD146还调节免疫细胞如T细胞和巨噬细胞的功能。正常生理条件下，巨噬细胞中CD146的表达水平较低；在炎症条件下，CD146显著上调。与此一致，CD146与肺部炎症呈正相关。CD146在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中高表达，促进低密度脂蛋白内化和巨噬细胞泡沫细胞形成，从而加速斑块坏死和疾病进展。最近的研究中，作者发现CD146调节高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的促炎过程。因此，CD146可能在多种炎症条件下控制巨噬细胞的促炎过程。

该研究发现了一种CD146+巨噬细胞亚型作为TME中的抗肿瘤细胞群。该研究提供了支持CD146巨噬细胞作为抗肿瘤群体的证据，并阐明了TAMs如何重塑TME。同时，还提供了一种基于CD146的抗肿瘤治疗策略。因此，该研究为肿瘤治疗提供了一种新的基于TAMs的策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01047-4

转自：“iNature”微信公众号

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