Nature子刊（IF=70）| 管坤良团队发表YAP和TAZ在癌症中最新发现和临床应用的综述

几十年的研究已经绘制出了Hippo通路的基本机制。作为Hippo通路的中心转录控制模块，类似的Yes相关蛋白(YAP)和带PDZ结合基序的转录共激活因子(TAZ)长期以来被认为与各种人类癌症的进展有关。

2023年6月12日，加州大学圣地亚哥分校管坤良团队在Nature Reviews Cancer（IF=70）在线发表题为“Insights into recent findings and clinical application of  YAP and TAZ in cancer”的综述论文，该文总结了YAP和TAZ在癌症中的最新发现和临床应用。

Hippo通路是一种定义明确的细胞和组织生长控制机制，虽然它是活跃的，但它通过整合大量细胞线索而发挥增殖关闭开关的作用。Hippo通路的激活导致转录调控因子Yes相关蛋白(YAP)的磷酸化和细胞质隔离和转录共激活子PDZ结合基序(TAZ)。当未磷酸化时，YAP和TAZ可以进入细胞核，驱动促生长转录程序。尽管YAP和TAZ在功能上有大约60%的序列相似性和重叠，但它们具有不同的、特定环境的作用。在过去的二十年中，广泛的研究已经确定了Hippo通路在癌症中的病理作用，以及广泛的上游YAP和TAZ调节剂，突变发生时可以驱动Hippo通路失调。

哺乳动物Hippo通路是一个激酶级联，其中哺乳动物STE20样蛋白激酶1 (MST1)、MST2和MAP4K可以磷酸化并激活大肿瘤抑制激酶1 (LATS1)和LATS2。一旦激活，LATS1和LATS2通过磷酸化抑制YAP和TAZ，促进14-3-3结合和细胞质保留，促进泛素化和蛋白酶体降解。当未磷酸化时，YAP和TAZ很容易通过核孔转运并与TEA结构域(TEAD)转录因子家族结合以诱导基因表达。然而，并不是所有的磷酸化事件都负调控YAP和TAZ的转录，因为酪氨酸188或357位点的磷酸化可以驱动致癌基因的表达。YAP和TAZ的靶基因高度依赖于细胞类型，但通常有助于细胞增殖、存活和细胞发育中的特异性。

通过典型的Hippo信号和其他途径调节YAP和TAZ（图源自Nature Reviews Cancer ）

TEAD、LATS2和YAP的基因缺失在小鼠中是致命的，这突出了Hippo通路信号在发育中的重要作用。然而，最近的研究提供了证据，表明在小鼠肝脏和苍蝇眼盘中，当以组织特异性方式删除时，YAP和TAZ对组织发育不是必需的。组织特异性缺失意味着通常不需要YAP和TAZ；然而，需要一种全面的敲除策略来评估每种组织类型中的YAP和TAZ功能，以确定动物发育过程中对YAP和TAZ的整体依赖性。然而，YAP和TAZ确实在早期发育和再生的许多其他组织的细胞命运规范中起着重要作用。例如，YAP活性对于驱动滋养细胞分化是必要的，滋养细胞分化是早期发育的第一个细胞规范。此外，Hippo通路对于确定器官大小、维持组织稳态和愈合成人组织中的伤口至关重要。Hippo通路激酶MST1和MST2的缺失或YAP和TAZ的功能获得突变会导致组织过度生长和肿瘤形成，而YAP和TAZ的失活会导致组织修复和再生缺陷。

在过去的20年里，大量文献已经证明了YAP和TAZ在促进人类肝癌、肺癌、乳腺癌、皮肤、胰腺和脑癌等方面的重要性。根据癌症基因组图谱(TCGA)的数据，该通路是癌症中最常见的信号通路之一。一般来说，高核YAP或TAZ活性与肿瘤发生有关，并被认为是肿瘤发生的一个因素。尽管存在这些影响，但值得注意的是，YAP、TAZ和其他Hippo通路成分在人类癌症中很少发生突变，因此不太可能是肿瘤发生的主要启动因子。然而，最近的工作已经确定了YAP和TAZ在某些情况下的肿瘤抑制作用。鉴于此，癌症中Hippo信号的更细致的画面正在出现，为治疗靶向YAP和TAZ依赖性癌症的挑战提供了见解和解释。

该综述重点介绍了癌症中YAP和TAZ驱动的过程以及治疗方法中有待开发的脆弱性，总结了针对和治疗YAP依赖性和TAZ依赖性癌症的各种策略，探讨了YAP和TAZ作为致癌基因和肿瘤抑制因子的二分法。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41568-023-00579-1

转自：“iNature”微信公众号

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