Mol Cancer | 中山大学赵静/何裕隆/张常华/曾乐立开发新的纳米抑制剂，克服了腹膜转移腹腔热化疗的耐热性

临床热腹腔化疗(HIPEC)被认为是一种潜在的治疗方法，可以延长腹膜转移患者在细胞减少手术后的生存期。然而，经过处理的肿瘤细胞容易通过高表达热休克蛋白(HSPs)对HIPEC治疗产生耐热性。

2023年6月14日，中山大学赵静、何裕隆、张常华及曾乐立共同通讯在Molecular Cancer（IF=41）在线发表题为“Metal-enriched HSP90 nanoinhibitor overcomes heat resistance in hyperthermic intraperitoneal chemotherapy used for peritoneal metastases”的研究论文，该研究开发了一种无载体双功能纳米抑制剂用于HIPEC治疗腹膜转移的管理，该纳米抑制剂直接抑制HSP90，并通过降低细胞内ATP水平破坏HSP90伴侣周期。

腹膜转移(PM)是一种起源于腹腔和盆腔肿瘤的常见转移瘤，与衰弱症状、临床恶化和治疗机会有限有关。结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是全球第三大最常诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。约20%的结直肠癌患者发生腹膜转移，如果不治疗，中位生存期为5 - 7个月。除了包括手术、静脉系统化疗和支持性护理的典型治疗外，热腹腔化疗(HIPEC)的联合策略为一些腹膜转移性疾病患者提供了有效的治疗。

哺乳动物中的HSP90家族成员被称为HSP90α(在细胞质中)，HSP90β(在细胞质中)，葡萄糖调节蛋白94(在内质网中)和肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(在线粒体中)。HSP90α是对环境或病理生理应激条件的诱导防御。在结构上，HSP90α是一种同二聚体蛋白，每个单体由三个结构域组成。目前参与临床试验的现有药物多为NTD抑制剂，NTD抑制剂与HSP90结合引发热休克反应(HSR)。HSR由热休克因子1介导，导致其他热休克蛋白的代偿性表达，如HSP70、HSP40和HSP27。然而，CTD HSP90抑制剂可能会避免这些缺点。

纳米抑制剂抗肿瘤机制示意图（图源自Molecular Cancer ）

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是一种高度生物活性的天然成分，在临床上被认为是安全的，生产成本低。EGCG治疗结直肠、前列腺、肺、乳腺、食管、膀胱、胰腺、浅表皮肤和尿路上皮肿瘤已进入I期或II期临床试验，显示其在癌症治疗中的转化潜力。然而，其潜在的机制还没有被完全理解。近年来，EGCG也作为一种有前景的HSP抑制剂出现，代表着一种有吸引力的天然成分，可以进一步发展癌症治疗。然而，一些内在缺陷限制了其应用，如结构不稳定和生物利用度低。一些研究人员已经尝试将EGCG封装在纳米尺寸的载体中，以克服基础研究中的这些缺点。

该研究开发了一种新型金属富集的HSP90纳米抑制剂，用于治疗结肠直肠腹膜转移的高温腹腔化疗。采用快速纳米复合(FNC)技术将EGCG和镁(Mn)结合形成纳米级HSP90抑制剂。这种HSP90纳米抑制剂抑制了HSP90在肿瘤细胞中的生物学功能，使它们更容易受到热应激的影响。此外，纳米抑制剂通过caspase 1/ GSDMD途径联合热诱导肿瘤细胞焦亡。在含有CT26细胞的Balb/c小鼠模型中，HIPEC与纳米抑制剂显示出肿瘤靶向能力和长期有效的治疗效果，毒性有限。在患者源性肿瘤类器官中也观察到HSP90抑制和抗肿瘤作用。综上所述，纳米抑制剂通过抑制热应激抵抗和增加氧化应激，在高温条件下有效诱导结肠肿瘤细胞焦亡，这可能为治疗结直肠癌腹膜转移提供新的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12943-023-01790-2

转自：“iNature”微信公众号

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