Cell 子刊：北京大学付毅/张岩/孔炜发现高血压的潜在治疗靶点

目前的降压药仍不能完全控制血压，提示存在未发现的致病机制。

2023 年 6 月 9 日，北京大学付毅、张岩及孔炜共同通讯在 Cell Reports Medicine（IF = 17）在线发表题为 Targeting cytokine-like protein FAM3D lowers blood pressure in hypertension 的研究论文，该研究发现靶向细胞因子样蛋白 FAM3D 降低高血压患者的血压。一项病例对照研究表明，FAM3D 在高血压患者中升高，与高血压发病率呈正相关。FAM3D 缺乏可显著改善小鼠血管紧张素 II (AngII) 诱导的高血压。在机制上，FAM3D 直接导致内皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 解偶联并损害内皮依赖性血管舒张，而 2,4-二氨基-6-羟基嘧啶诱导 eNOS 解偶联可消除 FAM3D 缺乏对血管高血压的保护作用。

甲酰基肽受体 1 (FPR1) 和 FPR2 的拮抗或氧化应激的抑制会减弱 FAM3D 诱导的 eNOS 解偶联。通过腺相关病毒或腹腔注射 FAM3D 中和抗体靶向内皮细胞 FAM3D 可显著改善 AngII 或脱氧皮质酮醋酸盐 (DOCA) 引起的高血压。综上所述，FAM3D 通过 FPR1 和 FPR2 介导的氧化应激导致 eNOS 解偶联，从而加剧高血压的发展。FAM3D 可能是高血压的潜在治疗靶点。

高血压，即血压升高，是一种常见的心血管疾病，可能增加其他严重合并症的风险，如心肌梗死、中风和慢性肾衰竭。尽管有足够有效的降压药选择，但估计有 10%-15% 的普通高血压人群未能表现出血压降低和靶向器官损害减轻，这可能是由于对现有降压药缺乏反应或不耐受所致。这种未满足的治疗需求表明高血压的致病机制尚未完全了解，并促使进一步研究其他靶点和策略。

内皮功能障碍主要表现为一氧化氮 (NO) 生物利用度降低，是高血压的一个重要致病标志。内皮细胞中 NO 的生成依赖于内皮 NO 合成酶 (eNOS)。eNOS 功能障碍或抑制导致 NO 不可用，损害内皮依赖性血管舒张，进一步加剧高血压的进展。与高血压相关的 eNOS 功能障碍的主要原因是解耦；解偶联的 eNOS 可选择性地产生超氧阴离子 (O2-) 而不是 NO。反过来，NADPH 氧化酶介导的氧化应激是 eNOS 解偶联和内皮功能障碍的主要触发因素此外，氧化应激诱导的活性氧 (ROS) 直接与 NO 反应形成活性氮，降低 NO 的生物利用度。在动物模型中，调节 eNOS 活性或靶向 NADPH 氧化酶已被证明可以挽救内皮功能并缓解高血压的进展。因此，改善内皮功能是一种有吸引力的高血压治疗策略，但目前针对内皮的治疗是有限的。

机理模式图（图源自 Cell Reports Medicine）

FAM3D 是一种具有趋化活性的细胞因子样蛋白，可通过其细胞表面受体 FPR1 和 FPR2 募集单核细胞和中性粒细胞。之前的研究发现，FAM3D 在腹主动脉瘤 (AAA) 发病过程中在内皮细胞 (ECs) 中显著上调，通过 FPR1 和 FPR2 信号传导诱导中性粒细胞募集，加剧 AAA 形成。

综上所述，细胞因子样蛋白 FAM3D 通过 FPR1 和 FPR2 介导的氧化应激直接导致 eNOS 解偶联，从而加重内皮功能障碍和高血压。在转化方面，靶向内皮来源的 FAM3D 或给药 FAM3D 中和抗体恢复 eNOS 偶联，随后降低血压。因此，FAM3D 可能是抗高血压治疗后改善内皮功能的潜在治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101072

转自：“丁香学术”微信公众号

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