Cell Res：北京大学刘颖/李川昀/马成川揭示DNA 6mA甲基化修饰介导天然免疫调控的机制

N6 -甲基脱氧腺嘌呤 (6mA) 在后生动物中被重新发现是一种具有潜在生物学功能的 DNA 修饰。然而，关于真核生物中 6mA 的建立、维持和去除的生理功能和调控机制仍然知之甚少。

2023 年 6 月 5 日，北京大学刘颖、李川昀及马成川共同通讯（马成川、薛婷龄和彭琪为该文的共同第一作者）在 Cell Research（IF = 46）在线发表题为 A novel N6-Deoxyadenine methyltransferase METL-9 modulates C. elegans immunity via dichotomous mechanisms 的研究论文，该研究表明基因组 6mA 水平随着秀丽隐杆线虫的致病性感染而变化。

进一步发现 METL-9 是在病原体感染时催化 DNA 6mA 修饰的甲基转移酶。缺乏 METL-9 会损害先天免疫应答基因的诱导，使动物更容易受到病原体感染。有趣的是，METL-9 通过 6mA 依赖性和非依赖性机制来转录调节先天免疫。总之，该研究表明 6mA 是秀丽隐杆线虫免疫调节的功能性 DNA 修饰。

感知病原体感染并启动免疫反应的能力对生物体的生存至关重要。真核生物已经进化出多种复杂的免疫调节机制来维持生物体的稳态。表观遗传修饰如组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化和 DNA 甲基化在整个门的免疫反应中起重要作用。表观遗传修饰可以迅速改变整体基因表达水平，而不需要改变基因组序列，从而使生物体能够迅速和可逆地对感染作出反应。DNA 甲基化是一种进化保守的表观遗传修饰，在基因表达调控中起着重要作用。

与被认为是高等真核生物 DNA 甲基化主要形式的 5-甲基脱氧胞嘧啶 (5mC) 及其氧化衍生物相比，6mA 最近才被重新发现存在于真核生物基因组中并具有功能。然而，最近的研究对 6mA 在真核生物中的存在及其生理功能提出了质疑。关注集中在细菌污染、抗体交叉反应性和无意义功能的甲基脱氧腺嘌呤随机掺入。鉴定 6mA 修饰剂和探索 6mA 的调控机制是了解其生理功能的关键。此外，比较野生型 (WT) 动物和甲基转移酶突变动物的 6mA 水平和相关表型等遗传方法对于证明 6mA 在真核生物中的存在及其生理功能至关重要。

秀丽隐杆线虫基因组 6mA 水平随着病原菌感染而升高（图源自 Cell Research）

该研究发现秀丽隐杆线虫的基因组 6mA 水平在病原体感染时上调。进一步确定了 METL-9 是病原体感染诱导 6mA 升高的 6mA 甲基转移酶。敲除 (KO) METL-9 或产生 6mA 催化死亡的 METL-9 会损害感染后的 6mA 诱导并导致免疫缺陷。METL-9 和 6mA 转录调节蠕虫免疫。在 METL-9 突变动物中，免疫应答基因转录水平失调。

该研究开发了一种单核苷酸分辨率的单分子实时测序 (SMRT-seq) 方法，6mA-Sniper。有趣的是，表达 6mA 催化死亡的 METL-9 的动物在病原体感染时表现出残留免疫，这表明 METL-9 的甲基转移酶活性无关的功能部分负责免疫调节。进一步的研究发现，METL-9 与染色质组织者蛋白 DVE-1 结合，控制免疫应答基因的转录。该研究提供了明确的证据，表明 6mA 是一种功能性表观遗传修饰，可以调节秀丽隐杆线虫的基因转录并控制先天免疫。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00826-y

转自：“丁香学术”微信公众号

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