NCB：宋保亮 / 罗婕团队揭示低密度脂蛋白及其受体通过线粒体降解的新途径

低密度脂蛋白（LDL）是运输血液胆固醇的主要载体，过高的 LDL 水平是心脑血管疾病的关键危险因素。LDL 可被细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）识别并内吞。经典的 LDL/LDLR 内吞途径认为，LDL 与 LDLR 首先在酸性的内吞体中发生解离，LDL 被运输至溶酶体并水解释放出胆固醇，为细胞所利用，例如作为合成类固醇激素的底物。LDLR 则被运回质膜以再次内吞 LDL。

2023 年 6 月 5 日，武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心、细胞稳态湖北省重点实验室宋保亮/罗婕教授团队在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：Delivery of low-density lipoprotein from endocytic carriers to mitochondria supports steroidogenesis 的研究论文。

该研究揭示了一条存在于类固醇激素合成细胞中的新的 LDL/LDLR 运输和降解途径，并揭示了线粒体在 LDLR 稳态维持中的新功能，为理解胆固醇代谢和类固醇激素合成提供了新方向。

该研究通过全基因组 shRNA 筛选，鉴定出定位于线粒体外膜的磷脂酶 PLD6 是调节 LDLR 蛋白水平的新因子。PLD6 在肾上腺、性腺等类固醇激素合成旺盛的组织中特异性高表达，负责水解心磷脂产生能促进膜融合的磷脂酸 PA。

研究团队利用激光共聚焦显微镜和透射电子显微镜等实验技术，明确了 LDL/LDLR 可转运至线粒体；利用细胞器纯化和体外重构等生化手段，证明了 PLD6 促进 LDL/LDLR 囊泡与线粒体发生融合。在线粒体中，LDL 胆固醇被用于合成类固醇激素，而 LDLR 则被线粒体蛋白酶降解。

LDL/LDLR 转运至线粒体降解的分子机制模型

总的来说，该研究发现了一条存在于类固醇激素合成组织和细胞中的全新的 LDL/LDLR 运输和降解途径，并揭示了线粒体在 LDLR 稳态维持中的新功能，为深入理解胆固醇代谢和类固醇激素合成奠定了基础。

武汉大学生命科学学院博士生周玉霞为论文第一作者，宋保亮教授和罗婕教授为论文共同通讯作者，博士后魏健（现为山东大学基础医学院研究员）、博士生胡傲、孙浦雨也参与了部分工作。赵晓璐副教授及硕士生邓港提供了质谱技术协助。该工作得到了基金委、科技部和武汉大学泰康生命医学中心的经费支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01160-6

转自：“丁香学术”微信公众号

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