Org. Lett. | 俞飚院士团队：三氟甲磺酸铜催化的邻苯二甲酰亚胺基丙炔基苯甲酸酯给体的糖苷化反应

英文原题：A Cu(OTf)2‑Catalyzed Glycosylation with Glycosyl ortho-N-Phthalimidoylpropynyl Benzoates as Donors

通讯作者：俞飚 (Biao Yu)、朱大鹏 (Dapeng Zhu)

作者：占贝贝 (Bei-Bei Zhan，国科大杭州高等研究院)、谢开胜 (Kai-Sheng Xie)、朱乾 (Qian Zhu)

背景介绍

糖类是重要的生命分子，在许多生理过程中都扮演着关键角色。然而，糖类分子的生物合成是非模板驱动的，这使得它们往往具有微观不均一性，难以获得足够量的均质样品，大大限制了相关研究的发展。因此，开发高效的催化糖苷化新方法，以方便快速地合成结构均一的寡糖、多糖和糖缀合物，一直是糖化学领域的热点课题。

在诸多糖苷化给体中，具有碳碳三键的酯类给体以其优秀的稳定性、多样的活化方式和合成的便利性获得了化学家们的广泛关注。这类给体的活化往往通过路易斯酸对碳碳三键的活化启动；随后，异头位碳氧键断裂，生成高活性的氧鎓中间体并进一步与受体发生糖苷化反应。常见的活化剂包括当量的一价碘试剂或者催化量的重金属试剂（如金、银和汞），但绿色廉价的活化剂鲜有报道。因此，设计新型糖基给体，开发高效、廉价、绿色的催化糖苷化方法，具有重要意义。

文章亮点

1. 开发了一种廉价的三氟甲磺酸铜催化的邻苯二甲酰亚胺基丙炔基苯甲酸酯给体的糖苷化反应；

2. 该方法在“一锅正交活化“糖合成策略中表现出了优秀的应用潜力；

3. 初步的机理研究揭示了一个可能的二价铜介导的内炔活化过程。

图文解读

作者对糖基给体的结构、催化剂、溶剂和温度等反应参数进行了细致的筛选，最终发现使用邻苯二甲酰亚胺基丙炔基苯甲酸酯给体，以1,2-二氯乙烷为溶剂，以三氟甲磺酸铜为促进剂时，模型反应能以几乎定量的收率获得糖苷化产物。底物拓展实验表明，本文报道的新型铜催化糖苷化方法具有很好的底物适用性，在简单醇类、甾环和五环三萜和糖类受体上都具有良好到优秀的表现。

随后，作者采用一锅法糖苷化策略，先后使用该Cu(II)催化糖苷化方法和NIS/TMSOTf硫苷活化法合成了一个线性三糖。类似的，作者先后使用该Cu(II)催化糖苷化方法、Au(I)催化俞氏糖苷化和NIS/TMSOTf硫苷活化法一锅合成了一个线性四糖。同时，作者也利用该Cu(II)催化糖苷化方法顺利构建了一个4,6-分叉三糖。这些寡糖的合成充分体现该糖苷化方法的应用潜力。

由于二价铜活化内炔的报道比较少见，作者对反应机理也进行了初步研究，试图捕获相关的烯基铜中间体。一方面，作者向体系中加入4,4’-甲氧基-2,2’-联吡啶，利用其配位能力稳定烯基铜中间体，进而通过高分辨质谱观察到了稳定化的烯基铜物种。另一方面，作者向体系中加入甲基乙烯基酮（MVK），从而分离到了少量的迈克尔加成产物，侧面验证了烯基铜中间体的生成。虽然具体机理尚不清晰，但这些现象表明该糖苷化反应很可能是通过Cu(II)活化内炔的过程启动的。

总结与展望

中国科学院上海有机化学研究所俞飚研究员团队开发了一种高效绿色的三氟甲磺酸铜催化的邻苯二甲酰亚胺基丙炔基苯甲酸酯给体的糖苷化方法。该方法条件温和，底物使用范围广，在“一锅正交活化“糖苷化策略中表现出了良好的应用潜力。详细的糖苷化反应机理和复杂糖类分子合成中的应用研究正在进行中。

课题组主页：

http://biaoyu.sioc.ac.cn

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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