中国科学技术大学龚流柱、安徽大学宋琎团队Precision Chemistry | 协同有机催化不对称[4+3]环化反应

英文原题：Cooperative Dual Organocatalytic Asymmetric Decarboxylative [4 + 3] Annulations with Benzoxazinanones

通讯作者：龚流柱，中国科学技术大学；宋琎，安徽大学

作者：Ling Zhu (朱玲), Teng Xie (谢腾), Liu-Zhu Gong* (龚流柱), Jin Song* (宋琎)

研究背景

乙烯基和乙炔基苯并恶嗪酮具有独特的反应活性，是常用的氮杂偶极中间体的反应前体。近年来，过渡金属催化乙烯基和乙炔基苯并恶嗪酮参与的不对称偶极环加成反应被成功用于构建结构种类多样化的手性含氮杂环骨架，并取得了重要进展。由于烯丙基和炔丙基官能团活化模式的差异，因而需要选用不同的过渡金属催化剂和相应的手性配体以实现不同取代苯并恶嗪酮底物的有效活化和反应立体选择性控制。如图1所示，可应用钯、铱催化剂活化乙烯基苯并恶嗪酮脱羧形成烯丙基偶极中间体，或用铜催化剂活化乙炔基苯并恶嗪酮脱羧形成联烯铜偶极中间体，两类偶极中间体可作为四碳组分参与[4+n]环加成反应，实现手性功能分子的高效构建。因而，发展一类高效、通用的活化模式，以实现芳基、烯基和炔基取代苯并恶嗪酮的脱羧活化，具有重要的研究价值（图1）。

图1. 苯并恶嗪酮脱羧活化模式

文章亮点

近日，中国科学技术大学龚流柱教授和安徽大学宋琎教授在Precision Chemistry上合作报道了协同有机催化苯并恶嗪酮的不对称脱羧[4+3]环化反应。应用路易斯碱和手性氮杂环卡宾协同催化策略，高效实现了靛红衍生烯醛与苯并恶嗪酮的脱羧[4+3]环化反应，成功实现手性螺环苯并氮杂卓衍生物的不对称合成，该反应的对映选择性可达到98% ee （图2）。亲核路易斯碱催化体系可以适用于各种取代苯并恶嗪酮底物（包括芳基、烯基和炔基取代基），突破了过渡金属催化对特定底物官能团的限制。

图2. 路易斯碱和手性氮杂环卡宾协同催化苯并恶嗪酮的不对称[4+3]环化反应

在最优的反应条件下，作者对底物的适用范围进行了考察（图3）。结果表明，反应对于苯基取代、炔基取代和各种烯基取代的苯并恶嗪酮底物均具有较好的兼容性；同时，对于多种类型靛红衍生的α,β-不饱和醛，均可以良好的收率、优异的非对映与对映选择性得到手性螺环苯并氮杂卓衍生物。

图3. 底物拓展

随后作者提出了可能的反应机理（图4）。首先，4-二甲氨基吡啶（DMAP）亲核进攻苯并恶嗪酮底物1a生成铵盐中间体I，脱羧去芳构化生成氮杂二烯中间体II并释放DMAP。然后，DMAP可进一步与中间体II反应生成中间体III，而中间体I-III均可能与手性氮杂环卡宾活化亲核试剂发生反应（路径a-c）。然而，作者通过手性DMAP催化剂和非手性氮杂环卡宾催化该反应时，仅能得到消旋产物，进而推测1,4-氮杂二烯中间体II是参与手性氮杂环卡宾催化循环的关键中间体（路径a）。氮杂二烯中间体II与高烯醇中间体IV（或V）对映选择性加成得到中间体Ⅵ，最后经分子内酰胺化反应得到最终产物3aa并实现手性氮杂环卡宾催化剂的再生。

图4. 协同催化不对称[4+3]环化反应的催化循环过程

总结与展望

龚流柱和宋琎团队报道了手性氮杂环卡宾和4-二甲氨基吡啶协同催化的取代苯并恶嗪酮与靛红衍生烯醛的不对称脱羧[4+3]环化反应。4-二甲氨基吡啶作为路易斯碱催化剂，可促进芳基、炔基和烯基取代苯并恶嗪酮底物的脱羧过程，从而顺利生成关键氮杂二烯中间体，突破过渡金属催化对特定底物官能团的限制。同时，路易斯碱和手性氮杂环卡宾协同有机催化策略为高对映选择性合成手性螺环苯并氮杂卓衍生物提供了新的研究思路。

相关论文发表在Precision Chemistry上，中国科学技术大学硕士研究生朱玲为文章的第一作者，中国科学技术大学龚流柱教授和安徽大学宋琎教授为共同通讯作者。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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