平渊/魏炜团队开发非侵入激活肿瘤内基因编辑技术，改善实体瘤细胞疗法

癌症是全球范围内最常见的致死性疾病之一。据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的最新数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，新增癌症死亡病例996万例。随着人均寿命的增长，癌症的发病率还将进一步增加。

传统的癌症治疗方法包括手术、放射和化学治疗等，但这些方法都存在着一定的局限性。例如，手术可能无法完全切除肿瘤组织；放射和化学治疗可能会对健康细胞造成损伤。近年来，过继性T细胞（adoptive T-cell transfer，ACT）免疫治疗和基因组编辑（genome editing）治疗成为了癌症治疗领域的新兴方向。

然而，细胞免疫治疗的效果受到肿瘤细胞凋亡抵抗机制和肿瘤微环境的影响，而基因编辑技术则通常需要通过递送CRISPR-Cas9来实现基因组编辑，这也存在着一定的局限性。

近日，浙江大学药学院平渊团队联合中科院过程所魏炜团队，在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上发表了题为：Non-Invasive Activation of Intratumoural Gene Editing for Improved Adoptive T-Cell Therapy in Solid Tumours 的研究论文。

该研究开发了一种非侵入性基因编辑技术，可以通过非侵入手段（近红外光或聚焦超声）激活实体瘤的凋亡抵抗基因编辑，并同时调控实体瘤物理和免疫微环境，显著提升了多种过继性T细胞（ACT）疗法对实体瘤的疗效。

ACT疗法通过获取患者自身T细胞进行体外改造，使其回输患者体内后识别并攻击肿瘤细胞。然而，由于实体瘤细胞内的凋亡抵抗作用保护其免于T细胞的杀伤，以及实体瘤细胞外的致密物理屏障、免疫抑制屏障等微环境限制了T细胞向实体瘤深处的浸润及杀伤功能的发挥，导致了ACT疗法对大多数实体瘤疗效不佳。

面对以上诸多挑战，平渊教授团队基于多年基因编辑递送及调控的研究经验，与魏炜研究员团队基于在肿瘤免疫治疗及生物剂型工程深厚的研究基础，展开交叉合作研究。双方在多维度协同改善细胞内凋亡抵抗和细胞外微环境的新理念基础上，提出利用近红外光照射NIR或聚焦超声FUS非侵入性策略带来的温热效应，激活基因编辑敲除肿瘤细胞抗凋亡基因（HSP70和BAG3），并同时打破实体瘤的物理屏障和免疫抑制屏障。通过上述协同作用，在动物肿瘤模型上显著增强了T细胞的瘤内浸润和对肿瘤细胞的杀伤效果。

针对浅表肿瘤，研究团队发展了光驱动型基因编辑纳米器件（LEGEND），采用“纳米器件瘤周注射+NIR照射”的方式，在黑色素瘤等小鼠肿瘤模型以及人源化的患者来源肿瘤异种移植模型上显著提升了肿瘤浸润T细胞和嵌合抗原受体T细胞两种过继回输T细胞疗法的治疗效果。

针对深部腔内肿瘤，研究团队进一步发展了聚焦超声驱动型基因编辑纳米器件（FUGEND），采用“纳米器件静脉注射+FUS”的方式，在小鼠原位肝癌模型上同样证明了显著的ACT增效作用。

光/声非侵入手段激活瘤内基因编辑增效ACT疗法的作用机制

研究团队表示，上述成果仍属于临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步验证。鉴于该体系构建的通用性和灵活性，未来临床转化时可以按照不同治疗需求采用不同的基因编辑策略及非侵入操控方式。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01378-3

转自：“生物世界”微信公众号

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