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题目：Alternative CDC20 translational isoforms tune mitotic arrest duration
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年4月26日
通讯作者单位：麻省理工
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05943-7
主要内容：
一项偶然的观察发现，细胞会制造出细胞分裂所需的一种关键蛋白的几个版本。这些蛋白质异构体的比例影响着当出现错误时，分裂可以延迟多长时间。
细胞有一种安全机制，当染色体没有正确定向以正确分配到子细胞中时，会延迟细胞分裂。当参与时，这种安全机制会抑制蛋白质CDC20，其活性对完成分裂至关重要，这种抑制为错误的修复提供了一个机会窗口。Tsang和Cheeseman在《自然》杂志上写道，细胞产生了几种CDC20的版本（异构体），它们对抑制的敏感度不同。当编码CDC20的信使RNA进行翻译时就会产生这些异构体--这个过程通常只产生一个版本的蛋白质。在癌细胞中发现的突变修改了异构体的比例，缩短了延迟的长度，即使错误没有被修复，这可能会促进恶性肿瘤。
这一发现有一个有趣的背景，体现了科学发现并非总是有意为之。Tsang和Cheeseman并没有打算揭开CDC20异构体是否存在。相反，他们打算通过引入一个基因突变使CDC20失活。他们获得了预期的突变，但该基因出人意料地保持了功能。Tsang和Cheeseman本可以将他们的观察作为一种奇怪的现象抛弃并继续前进，但他们却深入挖掘。这使他们发现，CDC20蛋白的产生不仅仅是在一个位置，而是在相应的mRNA的几个位置开始，这导致CDC20的异构体具有不同的特征。
通常情况下，在mRNA的翻译过程中，蛋白质的产生始于mRNA中的第一个AUG核苷酸序列（称为起始密码子）。合成蛋白质的大分子机器，核糖体，从一端扫描mRNA，直到遇到这个起始密码子。然而，在一个被称为 "泄漏扫描 "的过程中，核糖体偶尔会忽略这个第一个起始密码子，而是继续到下一个AUG序列来启动蛋白质的合成。
Tsang和Cheeseman发现，CDC20 mRNA很容易受到漏扫的影响。蛋白质的合成从第一个AUG序列以及随后的两个位点开始。这产生的蛋白质在其前端缩短，但其他方面与全长的CDC20相同（图1）。因此，CDC20加入了少数蛋白质的行列，漏扫描产生了功能上不同的异构体3。虽然这种情况目前被认为是罕见的，但更多的案例可能仍有待发现。
泄漏的扫描，远不是一种有缺陷的翻译，似乎是CDC20功能的组成部分。替代性起始密码子在整个多细胞动物（后生动物）中都有发现，Tsang和Cheeseman提供证据表明这些密码子在人类和小鼠细胞中都被用来启动蛋白质合成。漏扫之所以被促进，是因为围绕第一个起始密码子的核苷酸序列不是启动蛋白质合成的最佳序列。使该序列更不理想会导致泄漏扫描的加强。相比之下，使其更加理想，可以提高第一个起始密码子的使用率，并抑制泄漏性扫描。作者研究了在癌细胞中发现的序列数据库。这些发现了有利于替代起始密码子的突变，表明较短的异构体可能对癌细胞的增殖有益。
CDC20对细胞分裂至关重要，它是一种安全机制的目标，称为纺锤体装配检查点（SAC），在必要时延迟分裂。在SAC途径中发挥作用的蛋白质MAD2与CDC20结合以抑制其活性。这种结合需要CDC20的一个区域，该区域只存在于全长的异构体中。存在的全长异构体越多，延迟的可能长度就越长。然而，在长时间的延迟过程中，较长的异构体不如较短的异构体稳定，导致向较短的形式转变，最终完成细胞分裂，即使错误持续存在。
因此，CDC20异构体的比例就像一个定时器。细胞分裂开始时的异构体比例设定了定时器，当长异构体的供应耗尽时，分裂随之进行。
通过偏爱较短的CDC20异构体，癌细胞可能将定时器设置为自己的优势，选择更短的延迟时间、更快的增殖和更高的错误率--这是促进基因组持续进化的癌细胞的特征6。阴险的是，正如Tsang和Cheeseman报告的那样，这种同构体的不平衡也能使癌细胞对旨在延迟细胞分裂的药物产生抗性。了解这些异构体的存在对于正确理解CDC20突变在癌症中的影响，以及可能对治疗进行相应的调整至关重要。在Tsang和Cheeseman的工作之前，许多缩短延迟的突变会被错误地认为是使CDC20失活并阻止细胞分裂。
癌细胞可以劫持异构体定时器，但异构体在健康细胞中的作用仍不清楚。后期启动密码子在整个后生动物中的进化保存表明它们是重要的。众所周知，SAC的强度在不同的细胞类型之间有所不同。这项最新的研究表明，SAC的强度可能会被CDC20异构体比例的变化所改变。如果是这样，健康细胞如何调整比例？
Tsang和Cheeseman描述了两个癌细胞系，尽管它们具有相同的CDC20序列，但它们的异构体比例不同。这暗示了存在调节机制--尚未确定--改变比例，可能是通过伴随核糖体的翻译因子。如果健康细胞中的异构体比例确实发生了改变，那么这种调节是针对CDC20的，还是其他具有翻译产生的异构体的蛋白质可以与CDC20共同调节？
为了了解CDC20异构体的影响，也有必要了解它们的相互作用。SAC抑制CDC20的方法是在一个大的复合物中捕获不只是一个，而是两个CDC20分子。只有一个CDC20分子被MAD2直接结合，这需要全长异构体所特有的序列。因此，SAC的强度可能不会与异构体的比例呈线性关系。此外，延迟时间是由异构体定时器以外的途径调整的。为了充分了解是什么设置了延迟时间，需要了解所有这些影响因素的相互作用。
这些最新的发现令人惊讶，因为CDC20已经被深入研究了几十年，但CDC20的异构体却被忽略了。它们可能已经被观察到，但被误认为是实验操作的降解产物，而不是被认为是生物相关的版本。必须归功于Tsang和Cheeseman的深入挖掘。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05943-7
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