Nature：肺癌线粒体网络的多样性成像

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题目：Spatial mapping of mitochondrial networks and bioenergetics in lung cancer

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年3月15日

通讯作者单位：加利福尼亚大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05793-3

主要内容：

使用多种方法的组合分析线粒体网络的结构和功能，以生成这些细胞器的详细图谱。该分析表明，不同亚型肺癌的线粒体表现出不同的功能和结构特征。

线粒体是所有哺乳动物细胞支持生物能量、新陈代谢和生长所需的细胞器。尽管人类癌症中的线粒体遵循与非癌细胞相同的生化“规则”，但它们很容易使其结构和功能适应肿瘤的高压力环境。不幸的是，缺乏对活体动物癌症中线粒体的研究，历史上依赖于细胞培养和使用电子显微镜对固定组织的2D成像。这些限制导致了一种常见的误解，即线粒体是圆形的、固定的细胞器。作者的实验室专注于生成线粒体网络的结构和功能图，以评估线粒体活性和体内的详细结构。更具体地说，作者旨在研究不同类型肺癌中线粒体网络的结构和功能多样性。

作者建立了一个多模态成像平台，以高分辨率分析线粒体结构，并评估了称为氧化磷酸化（OXPHOS）的线粒体代谢过程。为此，作者使用了一种称为正电子发射断层扫描（PET）的技术来对活小鼠中生长的肿瘤进行成像，并将肿瘤分类为具有高或低水平的线粒体活性和葡萄糖通量。然后，作者分析了肿瘤组织中的OXPHOS特征。然后提取具有不同OXPHOS特征的肿瘤，并使用扫描块面电子显微镜（SBEM）以高分辨率成像。由于SBEM成像会产生大量数据，因此作者开发了一种神经网络算法来实现一种称为深度学习的人工智能技术，以量化整个肿瘤中数百个细胞的线粒体结构。因此，作者生成了肺肿瘤线粒体网络的详细结构和功能体内图谱。

作者的功能分析在非小细胞肺癌（NSCLC）的两种亚型（腺癌和鳞状细胞癌）中确定了不同的OXPHOS特征和线粒体网络组织。总体而言，腺癌中的OXPHOS活性远高于鳞状细胞癌。出乎意料的是，作者在腺癌中发现了大量与线粒体直接相互作用的脂滴（图1）。这种线粒体亚群，称为液滴周围线粒体，以前已在棕色脂肪、心脏和肝脏组织中描述过，但从未在肺癌中。这表明肿瘤细胞可能将其线粒体划分为亚群以支持细胞呼吸。作者还发现葡萄糖通量抑制线粒体网络的运动。引人注目的是，葡萄糖通量的抑制导致线粒体运动和活动的增加。这些结果表明，肺肿瘤维持着不同的线粒体池，可以与其他细胞器合作调节线粒体形状，定位和生物能量，这一过程似乎受代谢输入的支配。

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后续分析应扩大作者对线粒体和脂滴等细胞器如何协调调节肿瘤生物能量和代谢的理解。此外，使用作者的分层成像方法，作者将研究线粒体结构如何告知疾病进展和治疗反应。这种成像方法还可以改善线粒体在癌症以外的疾病中的研究，包括与衰老，神经变性和肥胖有关的疾病。

肺腺癌和鳞状细胞肿瘤中定义的OXPHOS特征和线粒体结构彼此非常不同。然而，人类NSCLC固有的代谢和线粒体多样性表明，这些代谢特征可能不仅限于单一肿瘤亚型。作者预计，在人类癌症样本中，OXPHOS活性和OXPHOS无活性的代谢特征不会相互排斥到各自的肿瘤亚型中;相反，作者希望观察到一系列活动。

接下来，作者计划在NSCLC患者的活检中对线粒体进行3D SBEM成像，以更准确地了解这种人类疾病的线粒体多样性。研究肿瘤微环境也很重要，以更好地了解肿瘤浸润免疫细胞中的线粒体网络如何支持肿瘤的生物能量需求。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05793-3

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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