Nature：乳腺癌和相关克隆的进化史

原文题目：Evolutionary histories of breast cancer and related clones

通讯作者：Seishi Ogawa

隶属单位：京都大学医学研究生院病理学和肿瘤生物学系

DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-023-06333-9

革命性的测序技术使最近一系列关于在明显正常组织中进化的克隆的研究成为可能，这些研究通过灵敏地检测克隆定义的体细胞突变来记录。鉴于癌症的发展，通过这些研究的一个关键观察结果是，正常或非癌症组织中的克隆生长是常见的，通常普遍存在，并且经常由常见的癌症突变驱动1.这立即指出了对癌症早期病史的重要意义，即一个或多个积极选择的非癌症克隆应该注定要用于随后的癌症发展。在这里，对正常组织的研究无法回答的关键问题是，当癌症从这些非癌症克隆中通过获得哪些额外的突变而产生时，而其他部分共享共同突变的克隆仍然是正常的或癌前病变，以及癌症克隆和那些非癌症亲属之间的突变谱有什么差异。使用癌症标本多重采样的系统发育分析已被用于根据驱动事件推断癌症的生活史。然而，仅对癌症组织的分析经常掩盖早期驱动事件的顺序，这些事件通常被分配给系统发育树中的长主干。此外，它们无助于绘制癌症克隆出现的时间或跟踪其他相关非癌症克隆的命运。为了回答这些问题，绝对需要对癌症和非癌症病变进行分析，尽管这些分析经常受到以下事实的阻碍：在癌症诊断或手术时，与遗传相关的非癌症克隆可能被快速扩张的癌症克隆扫除。

图1：正常乳腺上皮突变。

乳腺癌是女性中最常见的癌症之一。全世界每年有2万妇女被诊断出患有乳腺癌，3年报告了685.000万人死亡，许多国家的发病率仍在上升。虽然到目前为止还没有关于正常乳腺组织中克隆扩张的大型研究，但一些报告表明，在一些患者中，癌症伴有卫星良性乳腺病变（BBL），例如伴有和没有异型性的增殖性病变，其中两种病变具有共同的遗传改变，因此具有共同的祖先。对包含癌症和相关BBL的此类病例的系统发育分析可以提供独特的机会来破译乳腺癌的整个生活史和进化动态，这有助于了解乳腺癌祖先何时何地出生并进化以获得癌症表型，并建立预测甚至预防乳腺癌发展的新策略。

在目前的研究中，研究人员对通过激光捕获显微切割（LCM）从癌症和克隆相关的BBL以及明显正常的小叶中获得的多个微尺度样品进行了全基因组测序（WGS）。然后，根据从乳腺上皮建立的单细胞衍生类器官的WGS估计的突变积累速率，研究人员重建了包括癌症和非癌症克隆在内的系统发育树，以推断乳腺癌的整个历史。

图2：乳腺癌的克隆进化。

通过系统发育分析，研究人员成功地追踪了乳腺癌和前体病变的演变，从获得最初的驱动因素改变到临床诊断疾病的发展。早期驾驶员事件的绝对时间和顺序估计比以前的研究更准确通过分析癌症和非癌症病变，并使用测量的正常乳腺上皮的突变积累速率。正如最近一项关于骨髓增殖性肿瘤的研究所证明的那样，第一个驱动事件发生在癌症诊断之前很久，大约在青春期或青春期后期，或者，在一种情况下，早在婴儿早期。然而，与骨髓增殖性肿瘤研究的情况不同，在获得初始驱动事件后的某个时间点，沿着进化树区分癌症和非癌症克隆。在大多数情况下，癌症和非癌症克隆的MRCA的出现不早于患者的20多岁至30岁出头。因此，在最初的癌症创始人出现之前，从获得最初的驱动因素改变（10-6岁）似乎还需要17年以上的时间。沿着乳腺导管扩展，这些克隆最终在癌症诊断时占据了乳房中意想不到的大面积。值得注意的是，癌症克隆通常从克隆相关但仍然是“非癌症”的祖先多面进化而来。与单个癌症创始人进化的经典线性模型不同，在癌症发展过程中，来自非癌症人群的多个癌症创始人的这种进化分支模式可能比预期的更常见（扩展数据图）。另一个有趣的发现是组织学与驱动事件的数量和/或类型之间缺乏一致的相关性。虽然研究人员不能排除存在未检测到的驱动突变和结构变异的可能性，但这可能表明表观遗传变化的作用和癌症发展中的局部定义的微环境。

图3：der（1;16）（+）乳腺癌患者的克隆性扩增。

应该注意的是，这种独特的癌症进化模式可能会因选择含有多个LCM卫星BBL的标本而产生偏差，LCM的LCM高度富集（1;16）。对其他der（1;16）病例的分析证实，至少在绝经前病例中，大面积存在持久性非癌症克隆是der（1;16）（+）乳腺癌的内在特征。在两种情况下，多个独立der（1;16）克隆的平行进化支持了der（1;16）在青春期或青春期后期的强大驱动作用。der（20;1） 分别占所有乳腺癌的 16%，分别占管腔 A 和浸润性小叶乳腺癌的三分之一和三分之二，定义了乳腺癌的主要亚型。然而，这种癌症进化模式是否在其他乳腺癌亚型中也很常见，仍然有待商榷。至少在AKT1突变病例（KU582）中观察到了这一点。影响PIK3CA和PIK3R1的突变是乳腺癌体细胞突变最常见的靶标之一在明显正常的乳腺小叶中也很常见（10个小叶中的66个）。然而，携带这些突变的克隆都没有显示出广泛的扩增。需要进一步调查以澄清这一点。

图4：无der（1;16）的非癌症克隆的克隆扩增。

另一个有趣的发现是乳腺上皮的突变特征，它与其他组织中的突变特征不同。在女性的整个生命周期中，乳腺上皮会经历与月经周期以及此后的怀孕、分娩和母乳喂养同步的动态变化，这也反映在其独特的突变谱上。绝经后突变率显著降低可能是由于与月经周期停止和/或雌激素水平降低相关的细胞更新减少。与此一致的是怀孕或分娩对突变积累的负面影响，在此期间月经周期得以幸免。突变谱的发现也与流行病学发现一致，即绝经晚期和低胎次与乳腺癌发展风险升高相关。然而，每次胎次减少50个SNV似乎大大大于典型时期（1.1-1.5年）的预期，当时月经周期因怀孕和母乳喂养而中断（大约30个SNV）。这提出了一种可能性，即在分娩或母乳喂养后明显增殖的乳腺消失后，乳腺上皮可能被新招募的“休眠”干细胞重建，其中SNV负担得以幸免。已经提出这种休眠干细胞来解释戒烟后支气管上皮中携带烟草特征的克隆的消失。

综上所述，研究人员揭示了乳腺上皮的突变过程和乳腺癌的整个生活史，突出了der（1;16）在腔A乳腺癌主要亚群中的独特作用。研究人员的研究结果可能有助于了解乳腺癌发生以及开发预测，早期诊断甚至预防乳腺癌的新策略。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-023-06333-9

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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