Nature重磅：对食物过敏原的免疫感应促进了回避行为

背景

除了保护机体免受病原体侵袭的典型功能外，免疫系统还可以改变机体的行为。免疫系统行为改变的范围和机制尚不清楚。在这里，使用食物过敏的小鼠模型，我们表明过敏致敏驱动抗原特异性回避行为。摄入过敏原会激活大脑中涉及对厌恶刺激作出反应的区域，包括孤束核、臂旁核和中央杏仁核。避免过敏原需要IgE抗体和肥大细胞，但在肠道过敏性炎症发展之前。过敏原特异性IgE和肥大细胞促进逃避的能力需要半胱氨酸白三烯和生长与分化因子15 (GDF15)。最后，对C57BL/6和BALB/c小鼠品系的比较揭示了遗传背景对回避行为的强烈影响。因此，这些发现指出，抗原特异性的行为改变可能是为了促进生态位选择而进化的，以避免不利的环境。

简介

2023年7月12日，来自美国耶鲁大学的Esther B. Florsheim及其团队在Nature (IF：64.8)杂志上发表名为Immune sensing of food allergens promotes avoidance behaviour的研究[1]。

主要结果

为了研究过敏致敏对回避行为的影响，我们在第0天和第7天皮下注射卵清蛋白 (OVA)和佐剂氢氧化铝 (明矾)致敏小鼠 (图1a)。对照组小鼠接受不含卵清的明矾。然后让老鼠适应装有两个与水瓶相连的舔舐计 (即自动检测舔舐的喷嘴)的家庭笼子。在驯化期间，小鼠没有表现出偏向性。在驯化后，我们将其中一瓶的内容随机转换为OVA溶液，并观察到对照小鼠对OVA溶液的偏好比水增加 (图1b)，这表明OVA对小鼠有食欲。相比之下，致敏小鼠对OVA溶液的偏好以剂量依赖的方式降低 (图1b, c)。对总舔食次数的分析表明，与基线水相比，当提供OVA时，对照组的舔食次数约为两倍，而致敏小鼠保持相同的总舔食次数，这表明通过增加饮水量来稀释过敏原浓度的某种调节机制。致敏小鼠在提供测试瓶后10分钟内降低了对OVA的偏好，这里称为回避行为，并持续到测试的第二天，尽管换了瓶子的侧面 (图1d)。值得注意的是，在过敏致敏后，对OVA溶液的回避持续了至少48周 (图1e)，并且这是OVA特异性的，因为对照组和致敏小鼠对含有牛血清白蛋白 (BSA)的溶液表现出相当的偏好 (图1f)。

图1. 变应性致敏诱导对食物过敏原的特异性和持久的回避行为

5-脂氧合酶 (ALOX5)氧化花生四烯酸生成白三烯A4，白三烯A4通过LTA4水解酶迅速转化为LTB4，或通过LTC4合成酶 (LTC4S)与谷胱甘肽结合生成所有半胱氨酸白三烯的母体LTC4 (图3a)。为了测定过敏性肠道中的半胱氨酸白三烯，我们对对照组和过敏WT和LTC4S KO小鼠的十二指肠组织样本进行了靶向质谱分析。结果显示，与完全依赖LTC4S的对照组相比，过敏小鼠的十二指肠LTE4浓度增加了7-25倍，这表明肠道半胱氨酸白三烯的产生是对过敏原摄入的反应 (图3e)，而PGE2和PGD2浓度没有显著改变。肥大细胞表达LTC4S，在两天的偏好测试中，与WT对照组相比，致敏的LTC4S KO小鼠对卵子的累积舔舐和偏好增加，而未致敏的小鼠则不受影响 (图3f, g)。LTC4S对行为的影响可能在IgE和肥大细胞的下游，因为LTC4S KO小鼠诱导了总IgE和OVA特异性IgE，与WT小鼠相似。半胱氨酸白三烯作用于三种不同的受体，它们对LTC/D/E4的亲和力、细胞分布和功能不同。我们分别使用孟鲁司特和HAMI3379对CysLTR1和CysLTR2进行药理学抑制，发现HAMI3379在很大程度上再现了LTC4S缺乏对OVA偏好测试第一天的影响 (图3h)。与WT对照组相比，敏化的CysLTR2 KO小鼠的卵细胞偏好增加证实了这一效应，尽管与致敏化的WT小鼠相比，IgE的产生相似 (图3i)。由于孟鲁司特对非致敏小鼠的卵细胞摄入的影响，孟鲁司特治疗对过敏原避免的影响无法得到最终的测试。这些数据表明，可能由胃肠道肥大细胞产生的半胱氨酸白三烯是避免食物过敏原行为所必需的。CysLTR2介导过敏原摄入对回避的急性效应；然而，再次暴露后不需要它的作用，这表明CysLTR1或CysLTR3信号传导和下游通路也可能起作用。

图3. 过敏原诱导的回避行为需要半胱氨酰白三烯

为了确定GDF15是否能够在我们的行为范式中影响对OVA的回避，以及这些效应是否需要肥大细胞，我们如所述使BALB/c WT和同窝对照RMB小鼠致敏，并使用白喉毒素清除肥大细胞 (图2g)。然后，在OVA偏好测试之前的每一天，肥大细胞清除小鼠被注射增加剂量的重组GDF15。我们发现，GDF15改善了清除肥大细胞的小鼠的过敏原回避，这与GDF15是肥大细胞活化的下游一致 (图4e)。这种回避是剂量依赖性的，在0.01 mg/kg时导致部分应答，在0.1 mg/kg时与致敏BALB/c小鼠相似。驱动OVA回避所需的剂量高于OVA灌胃激发所诱导的剂量 (图4a, b)，并且在rGDF15治疗的第1天 (而不是第2天)，这与该组中总舔食次数的显著减少相关。因此，我们试图使用抗GDF15中和抗体直接检验GDF15对促进OVA回避是否必要。

图4. 变应原诱导的回避需要GDF15

结论及展望

总而言之，这些发现表明，对过敏原的免疫感知导致了回避行为的产生。我们认为回避行为是一种防御策略，旨在最大限度地减少暴露于有毒物质 (包括过敏原)的有害影响。我们的研究结果表明，通过IgE抗体检测过敏原扩大了神经系统的感觉能力，并提供了一种评估食物质量和其他环境因素的机制。越来越多的证据表明，对伤害性刺激的免疫检测是驱动相应行为的感官信息的重要来源，这一结论又增加了新的证据。它还增加了免疫和神经系统之间双向功能相互作用的证据。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06362-4

参考文献

1.Florsheim Esther B,Bachtel Nathaniel D,Cullen Jaime et al. Immune sensing of food allergens promotes avoidance behaviour.[J] .Nature, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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