AJRCCM（IF=31）| 打呼噜能遗传？上海交通大学师咏勇/关建/殷善开发现多个打呼噜潜在的遗传风险基因

先前的阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA)（俗称打呼噜） 基因研究在精确病例定义、综合数量特征和遗传功能解释方面存在局限性；因此，OSA 的遗传性仍然难以解释。

2022年7月12日，上海交通大学师咏勇，关建及殷善开在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine（IF=31）在线发表题为“Genome-Wide Association Study of Obstructive Sleep Apnea and Objective Sleep-Related Traits Identifies Novel Risk Loci in Han Chinese Individuals”的研究论文，该研究目的是识别与 OSA 和客观睡眠相关特征相关的新基因变异，并探索它们的功能作用。对 20,590 名汉族个体（5,438 名 OSA 和 15,152 名对照）进行了全基因组关联研究。人类样本和点突变敲入小鼠用于基因功能的后续研究。

该研究确定了 OSA 的两个特征性研究范围内显著基因座 (p<2.63×10-9)：6q26 上的 PACRG 内含子变体 rs6455893 [优势比 (OR) = 1.62, 95% 置信区间 (CI)：1.39–1.89；p = 6.98 × 10-10] 和 20p13 上核黄素转运蛋白 SLC52A3 中的错义变体 rs3746804 (p.Pro267Leu)（OR = 0.83，95% CI：0.79-0.88；p = 7.57 ×10-10）。此外，还确定了 18 个与 OSA 定量和客观睡眠相关性状相关的全基因组显著位点，其中 5 个超过了研究范围的显著性阈值。Rs3746804 与血清核黄素水平升高有关，小鼠中相应的突变增加了核黄素水平，表明该变异可能促进核黄素的摄取和核黄素依赖性生理活性。

总之，该研究确定了几个与 OSA 和客观睡眠相关特征相关的新的全基因组重要位点。该研究结果提供了对 OSA 遗传结构的深入了解，并表明 SLC52A3 可能是一种治疗靶点，而核黄素可能是一种治疗剂。

阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的特点是在睡眠期间反复发作上呼吸道阻塞，这通常会导致呼吸暂停，从而导致氧饱和度下降和睡眠碎片化。流行病学调查表明，OSA 影响全球 9.36 亿成年人，肥胖个体的发病率更高，而且随着年龄的增长而增加。OSA 增加了不良健康结果的风险，并且是全因和心血管死亡风险的独立预测因子。鉴于 OSA 的高患病率和严重的潜在后遗症，确定其遗传风险因素也可能导致确定治疗靶点和新的治疗方法。建立准确的 OSA 定义是当前基因研究的基础。标准多导睡眠图 (PSG) 的应用可以精确区分 OSA 和非 OSA 疾病，并检测多种 OSA 相关的数量性状和客观的睡眠相关性状。OSA 没有表现出经典的孟德尔遗传模式；相反，它似乎是多因素的，具有相应的复杂表型和临床特征。然而，OSA 在一定程度上是可遗传的，因为 30-40% 的呼吸暂停低通气指数 (AHI) 变异可以通过遗传因素来解释。家族研究也支持遗传因素在 OSA 易感性中的作用。因此，许多研究都集中在候选基因和遗传因素在 OSA 易感性中的作用。几乎所有这些研究都是基于具有中等表型的患者，包括肥胖、炎症、通气控制、颅面畸形和睡眠调节紊乱的特征。然而，由于所研究患者的样本量小和临床异质性，此类研究的结果有限。相比之下，全基因组关联研究 (GWAS) 检查数百万种常见的遗传变异，以测试特定等位基因是否与疾病或性状相关，从而提供一种公正的方法来识别与复杂表型相关的遗传因素。虽然早期的 GWAS 未能识别出超过普遍接受的全基因组显著性阈值 5 × 10-8 的 OSA 基因座，但最近的努力已经确定了 OSA 严重性与可以定量评估的几个特征之间的关联，例如 AHI、非- 快速眼动 AHI (AHINREM)、呼吸事件持续时间以及 AHI 随时间的变化。在最近的一项 FinnGen 研究中，确定了5个与 OSA 相关的全基因组基因座[在调整体重指数 (BMI) 后排除了一个基因座]。然而，上述 GWAS 使用 3 型便携式监视器记录或 ICD 代码来定义 OSA，因此可能低估了其严重性，未能识别 OSA 相关的数量性状。因此，OSA 易感性的遗传病因仍然知之甚少。

在这项研究中，为了克服与 OSA 诊断相关的缺点，这些缺点损害了先前的 GWAS，进行了基于设施的 1 型监测 [标准 PSG] 来定义 OSA。然后使用这些数据来确定是否可以识别出预测 OSA 易感性、OSA 相关数量性状和客观睡眠相关性状的新 GWAS 信号，以阐明疾病机制并可能揭示潜在的治疗靶点。该研究确定了 OSA 的两个特征性研究范围内显著基因座 (p<2.63×10-9)：6q26 上的 PACRG 内含子变体 rs6455893 [优势比 (OR) = 1.62, 95% 置信区间 (CI)：1.39–1.89；p = 6.98 × 10-10] 和 20p13 上核黄素转运蛋白 SLC52A3 中的错义变体 rs3746804 (p.Pro267Leu)（OR = 0.83，95% CI：0.79-0.88；p = 7.57 × 10-10）。此外，还确定了 18 个与 OSA 定量和客观睡眠相关性状相关的全基因组显著位点，其中 5 个超过了研究范围的显著性阈值。Rs3746804 与血清核黄素水平升高有关，小鼠中相应的突变增加了核黄素水平，表明该变异可能促进核黄素的摄取和核黄素依赖性生理活性。总之，该研究确定了几个与 OSA 和客观睡眠相关特征相关的新的全基因组重要位点。该研究结果提供了对 OSA 遗传结构的深入了解，并表明 SLC52A3 可能是一种治疗靶点，而核黄素可能是一种治疗剂。

参考消息：

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202109-2044OC

转自：“iNature”微信公众号

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