CR（IF=46）| 3篇！颠覆传统观点， 同济大学陈义汉团队发现谷氨酸独特的新功能：驱动心脏起搏器细胞中的“局部钙离子释放”

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窦房结 (SAN) 是哺乳动物节律性心跳的电信号的起源。SAN 起搏器细胞 (SANPC) 的自发放电触发心脏收缩。 “局部Ca2+ 释放”（LCR）是一种独特的细胞活动，充当 SANPC 自发点火的“引擎”。然而，LCR启动的机制仍不清楚。

2022年7月15日，同济大学陈义汉团队在Cell Research （IF=46）在线发表题为“Glutamate drives ‘local Ca2+ release’ in cardiac pacemaker cells”的研究论文，该研究报告内源性谷氨酸驱动 SANPCs 中的 LCR。使用谷氨酸感应器，该研究揭示了谷氨酸积累和 LCR 发生之间的紧密相关性，表明谷氨酸和 LCR 之间存在潜在关系。谷氨酸的细胞内应用显著增强了完整和透化的 SANPC 中的 LCR。

从机制上讲，该研究发现线粒体兴奋性氨基酸转运蛋白 1 (EAAT1) 依赖的线粒体谷氨酸输入促进了 ROS 的产生，进而导致 Ca2+ 操纵蛋白的氧化，最终导致 LCR 增强。重要的是，EAAT1 的消耗降低了离体 SANPCs 的自发放电率和体外和体内的心率，表明 EAAT1 作为谷氨酸转运蛋白在调节心脏自主节律中的核心作用。总之，该研究结果表明，谷氨酸在 SANPCs 中充当 LCR 点火器，为解释自发点火起源的耦合时钟理论增加了一个潜在的重要元素。这些发现为未来预防和治疗心脏起搏器细胞相关的心律失常提供了新的思路。

另外，2021年4月6日，同济大学陈义汉院士团队在Cell Research 在线发表题为“Identification of an endogenous glutamatergic transmitter system controlling excitability and conductivity of atrial cardiomyocytes”的研究论文，该研究证明了心房心肌细胞具有内在的谷氨酸能递质系统，该系统调节动作电位的产生和传播。总之，该研究数据揭示了一种内在的谷氨酸能递质系统，可通过控制iGluR门控电流直接调节心房心肌细胞的兴奋性和传导性。该系统的操纵可能会为心律不齐的治疗干预开辟潜在的新途径（点击阅读）。2020年9月24日，同济大学陈义汉院士及梁丹丹共同通讯在Cell Research在线发表题为“LRP6 downregulation promotes cardiomyocyte proliferation and heart regeneration”的研究论文，该研究发现LRP6通过调节心肌细胞增殖在心脏修复中的作用。该研究确定LRP6是心肌细胞增殖的关键调节剂，这可能导致开发一种新型分子策略来促进心肌的再生和修复（点击阅读）。

窦房结 (SAN) 是哺乳动物心跳的“总部”。在生理上，SAN 起搏器细胞 (SANPCs) 自发地周期性地产生电脉冲来触发心脏收缩，这个过程被称为自发放电。SANPC 中的“局部 Ca2+ 释放”（LCR）通常被认为是这种自发点火的“引擎”。由肌质网 (SR) 产生的 LCR 由 SANPC 中的 Ca2+ 操纵蛋白主导。通常，在 Ca2+ 操纵蛋白中，兰尼碱（ryanodine）受体 2 (RyR2) 控制 SR Ca2+ 的释放，SR Ca2+-ATPase 2a (SERCA2a) 控制 SR Ca2+ 的摄取，它们共同形成了 LCR。这些 Ca2+ 操纵蛋白的磷酸化和/或氧化可以增强 SANPCs 中的 LCR。谷氨酸是神经系统中最重要的兴奋性递质之一，通过谷氨酸递质系统（GluTS）传递信息，包括谷氨酸受体、转运蛋白和代谢酶。

在大鼠 SANPCs 中，谷氨酸在细胞质中富集，但在线粒体中不富集（图源自Cell Research ）据报道，GluTS 在某些神经和非神经细胞中介导谷氨酸诱导的电流和 Ca2+ 振荡。最近，在 SANPC 中发现了内源性 GluTS，发现靶向 GluTS 可以有效地改变 SANPC Ca2+ 瞬变和 SAN 电脉冲的频率。这些发现暗示谷氨酸在调节 SANPCs 中的 Ca2+ 动力学中发挥作用。本研究提供了第一个证据，即谷氨酸通过由线粒体兴奋性氨基酸转运蛋白 1 (EAAT1) 依赖的谷氨酸线粒体输入、增加的活性氧组成的顺序生化过程，在 SANPCs 中充当“点燃”LCR 的“点火器” (ROS) 的产生和 Ca2+ 操纵蛋白的氧化。该研究工作为耦合时钟理论增加了一个潜在的重要元素，该研究的发现超越了谷氨酸在生物学上作为神经系统中的神经递质发挥作用的传统观点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00693-z

转自： iNature

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