摘要
虚弱是一种复杂的与年龄有关的临床状况，其特点是多个器官系统的生理能力下降，从而对压力源的敏感性增加。由于虚弱在临床表现上的异质性，重要的是要有有效的策略来提供护理，包括虚弱严重程度的连续性。在临床实践中，我们应该从虚弱筛查、病例识别和虚弱管理入手，做有效的事情。由于缺乏足够的证据基础来证明个人和卫生系统的干预措施来管理虚弱，这个过程无疑是困难的。我们主张向个人定制的干预措施转变，以维护个人的独立性、身体功能和认知能力。这种变化可以通过促进对虚弱的认识，进一步推进基于证据的治疗方案，以及确定具有成本效益的护理服务战略来解决。
前言
毫无疑问，虚弱是我们在下个世纪将面临的最严重的全球公共卫生挑战之一。人口老龄化的迅速扩大带来了患有虚弱症的老年人数量的相应增加，这反过来又给全世界的医疗保健系统带来了更大的压力。不幸的是，患有虚弱的老年人有更多的可能出现护理需求得不到满足、跌倒和骨折、住院、生活质量下降、先天性并发症和早期死亡。即使没有合并症的存在，这种不良后果风险的增加也会发生。因此，针对预防和管理老龄化人口中的虚弱状况的有效策略将可能减少该状况在个人和卫生系统层面的负担。
为了反映越来越多的研究兴趣，2018年1月，虚弱一词被作为PubMed 搜索标题（MeSH）引入。虚弱被认为是一种与年龄有关的临床状况，通常通过几个器官系统的生理能力的恶化来观察，并导致对压力源的敏感性增加。当应激事件（如急性疾病）发生时，虚弱的人在功能能力方面迅速恶化。因此，在虚弱导致大量功能衰退之前，采取干预措施防止或减缓虚弱的发展，是医疗保健政策和提供的关键问题。
一般来说，虚弱被认为是在发生残疾之前的身体状态，尽管虚弱和残疾有可能同时存在。虚弱也是一个动态的实体，存在于从健康到虚弱的连续体中，一个人的虚弱程度能够随着时间的推移向任何方向改变。相应地，虚弱是可以逆转的，其相关的功能衰退也是一种可以预防的残疾。在许多情况下，虚弱在65岁之前就开始了，尽管不是所有的成年人都会出现虚弱，甚至在高龄时也是如此。值得注意的是，为预后目的而使用虚弱的测量方法最近已经从老年医学中出现，并进入医学专业。这意味着对个人虚弱状态的认识可以为治疗决策、护理目标和康复预期提供参考。
在过去的二十年里，管理虚弱的策略有了很大的进展。然而，要从传统的、基于偶发事件的护理发展到更积极主动的、以人为本的护理，我们需要做的还有很多。在这篇系列文章中，我们对针对虚弱个体的个人和医疗系统干预措施的证据基础进行了严格审查。在如何最好地识别和治疗虚弱人群方面，明显缺乏高质量的研究证据，我们提供了一个有研究依据的观点，即哪些策略似乎最有效。我们承认，虽然虚弱可以发生在所有年龄段的人身上（尤其是在有合并症的情况下），但大多数干预试验涉及老年人群。因此，我们综述的重点是老年人，尽管研究结果可能也适用于有虚弱症状的年轻人。本文是本系列文章中关于虚弱的第二篇，第一篇文章概述了虚弱的概念，以及其全球负担、生命历程的观点和潜在的预防目标。本系列文章中使用的术语概要见面板1。在这篇综述中，我们认为虚弱有别于高龄、功能能力和多发病，尽管它与这些概念有关。
虚弱的自然历史
在没有治疗的情况下，身体虚弱的过程有很多异质性，不同的初始表现往往导致不同的虚弱发展轨迹。然而，流行病学研究报告显示，在虚弱的最初组成部分方面存在着共同点。例如，根据两项大规模的队列研究（Longitudinal Aging Study Amsterdam研究，随访15年；InCHIANTI研究，随访9年），虚弱的第一个身体组成部分往往是疲惫，其次是步态缓慢，身体活动减少，以及虚弱。这一结果确实与早期妇女健康和老龄化研究II的研究不同，后者认为虚弱首先出现；尽管这一差异可能是由于对疲惫的定义不同。所有文献中一致的是，体重下降往往比虚弱的其他身体成分发展得晚。
此外，与虚弱相关的功能衰退是逐渐的、持续的，并且在死亡前几年就开始了。与其他情况相比，虚弱在死亡前最后一年的功能下降速度最慢，在死亡前一年的日常生活活动中，对功能的依赖性最强。一旦虚弱确立并在其自然过程中不断发展，其他老年病综合征就更有可能出现，包括跌倒、失禁、功能快速下降、压疮、轻度认知障碍和谵妄。
虚弱的识别
虚弱的仪器在广泛的医疗干预中具有预后作用，包括化疗剂量、心脏病学手术和腹部手术。在长期护理机构中，这些工具可以用来对虚弱的严重程度进行分级，从而确定哪些人可能从姑息疗法和高级护理计划中获益最大。同样，在急性病护理环境中，虚弱程度工具可用于对病人进行分流，以便转诊到适当的管理计划。
许多虚弱指标被普遍使用（表1），其生物学基础和所包含的内容都有很大的差异。这种差异引发了激烈的研究和讨论，即哪种虚弱识别工具最适合临床实践。总的来说，在选择一个理想的虚弱鉴定工具时，临床医生需要考虑该工具在相关环境中的有效性，以及它的最终目的（例如，临床实践中的风险评估）。
由于虚弱给医疗系统带来了巨大的挑战，有效和务实的筛查或病例发现通常被推荐为虚弱管理过程中的第一步。
在英国，国家健康与护理卓越研究所（NICE）建议，在所有与患有多种疾病的老年人接触的过程中，都应该对虚弱进行识别。此外，英格兰国家卫生服务局2017/2018年的全科医生合同将虚弱识别作为一项要求。专注于虚弱的组织，如加拿大虚弱网络和亚太地区虚弱管理临床实践指南，也建议所有老年人在接受医疗服务时应进行虚弱筛查。
然而，目前还没有强有力的证据支持将常规虚弱识别作为改善老年人群临床护理和成本效益的手段。虚弱筛查和病例发现的结果事实上可能不会影响医生对患者管理的决策，至少在急性护理环境的研究中是如此。由此可见，许多虚弱度工具在临床实践中的完成率往往很低，严重依赖代理输入，在特定的环境中可能缺乏可靠性，而且往往不清楚哪种虚弱度工具应该应用于哪种环境。使这些问题更加复杂的是，各种虚弱度工具并不能识别相同的个体或预测相同的不良后果。因此，尽管虚弱程度鉴定似乎是一个理想的策略，以确定谁需要额外的支持服务，但目前缺乏大量的研究证据来支持这一策略的有效性，并确定最有效的虚弱程度工具。
针对个人的临床试验的证据
表2概述了用于管理虚弱患者的几种个体策略，在最近的系统性和结构性综述中，所有这些策略都被证明优于常规护理。我们排除了没有使用有效的虚弱工具来识别虚弱的系统综述。此外，还排除了将治疗和预防的研究结果结合在一起的综述，因为我们注意到患有虚弱的老年人对干预措施的反应可能与没有虚弱的老年人不同。
总的来说，证据表明，尽管一些干预措施与常规护理相比产生了积极的结果，但对于所有分析的结果，证据的确定性很低或非常低，表明需要进一步调查以确定干预措施的有效性。表2涵盖了三种情况：所有社区居住的人（初级保健中的筛查和病例识别）；社区居住的虚弱老年人（家庭和社区干预）；以及医院环境中的虚弱老年人。本文前面和我们系列的第一篇论文讨论了其中的第一种情况；其他两种情况将在下面讨论。没有系统性的回顾发现对居住在长期护理设施中的虚弱老年人的积极干预措施。
家庭和社区环境中的干预措施
据报道，与常规护理相比，单一模式的体力活动项目（以阻力为基础的训练、有氧训练或平衡和协调训练）可以改善老年虚弱者的步态速度、肌肉力量、活动能力和身体表现（表2）。同样地，多成分的体力活动项目和团体运动课程都能改善参与者的肌肉力量和平衡能力。然而，支持这些发现的证据基础是低的或非常低的确定性，表明需要未来的研究来真正衡量这种情况下的有效性。
体力活动的最佳方案组合尚不清楚，研究显示运动的频率、强度、类型和持续时间有很大的差异。就结果而言，没有足够的证据来衡量体力活动方案是否能改善虚弱或功能能力，这主要反映了包括这两个重要结果测量的试验的数量很少。此外，体力活动试验似乎没有在干预后重新测试虚弱程度。当考虑到前期虚弱的老年人时，以社区为基础的团体体力活动课程似乎可以改善身体功能，尽管同样的，证据基础很薄弱。
最近的一项meta分析表明，针对虚弱的营养补充可以改善身体表现和肌肉力量，但对于改善体重指数或体重却没有效果；这里的证据基础被报告为中等程度的确定性。然而，这种证据的确定性可能被夸大了，因为证据只包括三个小规模的临床试验，这些试验存在固有的随机化问题，高损耗率，以及缺乏对研究人员的保密性。
没有足够的证据来衡量激素治疗、认知训练或远程健康监测对改善结果或减少虚弱的效果。同样，也没有随机对照试验的证据表明，在虚弱的个体中减少不必要的药物治疗。在管理虚弱的药物干预方面，已发表的证据很少。
医院护理
对患有虚弱的老年人的医院护理是一个昂贵而漫长的过程，通常包括多次入院和干预策略。表2概述了在医院环境中对虚弱者管理有用的单一策略。
在急诊环境中，药物审查和使用针对虚弱的护理路径可能会防止急诊科的再入院；然而，这里的证据只有低或非常低的确定性（表2）。通过实施综合老年病评估（CGA）提供有针对性的护理，似乎可以改善身体功能，但不能减少急诊科再入院，支持证据的确定性很低或非常低。没有足够的证据来估计CGA对急诊护理环境中虚弱的老年人的其他特定结果的影响。然而，如果将老年人作为一个整体来考虑，入院时使用CGA可能会减少再入院的可能性和院后死亡率。事实上，CGA在老年医学专科病房应用时，已被发现对老年人群（包括那些虚弱的人）有很好的效果，尽管在急性护理环境中需要更多专门针对虚弱的证据。
在外科环境中，临床试验正在出现，关于临床结果的结果不一。据我们所知，在老年骨科和心脏病科的医疗专业中，没有任何临床试验（不包括筛查干预）明确关注干预措施，以改善虚弱患者的结果。在肿瘤学方面，已经呼吁对患有虚弱的老年人进行试验，这反映了针对这一人群的试验的短缺。
关于临床试验的其他考虑
总的来说，不同护理环境和专业的研究方法质量不一，为虚弱的临床管理提供了稀缺的证据基础。成本效益很少被研究，干预结果也很少以人为本。这些知识对于增加基于证据的临床价值来治疗患有虚弱的老年人至关重要。
要提高对虚弱管理的临床试验的稳健性，需要克服几个基本障碍。首先，患有虚弱的老年人常常被排除在临床试验之外，尽管他们是经常使用被研究的治疗方法的人群。其次，在进行试验时，招募和保留参与者是很复杂的。例如，美国国家卫生研究院的clinicaltrials.gov数据库显示，有关虚弱的试验在相当长的时间内仍处于招募或停滞状态。最后，负面的试验结果往往没有得到及时的传播。解决这些问题无疑将推动研究领域的发展。
潜在的护理目标和策略
对虚弱的管理并不局限于身体和社会心理领域。对虚弱人群的临床护理目标是保持功能独立和生活质量，同时避免不必要的入院或长期护理机构。治疗策略的主要证据空白可以用现有的共识指南建议来填补。例如，NICE的多发病指南包含了对虚弱人群临床管理的建议，WHO的“老年人综合护理（ICOPE）”指南文件提供了保持和改善一个人的内在能力（身体和功能能力）的策略，这适用于虚弱的个体。同样，英国老年医学会/英国老人协会/英国皇家全科医师学院的共识指南、不列颠哥伦比亚省（加拿大）早期识别和管理虚弱的指南以及亚太地区虚弱管理指南都提供了管理虚弱的策略。重要的是，最近所有基于共识的指南都将体力活动和充足的蛋白质摄入作为管理虚弱的一线疗法。
如果虚弱是由潜在的医疗条件或对该条件的治疗表现出来的，对这些条件进行药物治疗是最重要的。关于取消处方，基于共识的虚弱指南建议采用标准方法，如老年人处方筛选工具或Beer标准，取消不适当的药物处方。然而，取消处方的好处与风险比并不明确，而且关于这个问题的研究质量也不高。
面板2概述了对身体虚弱的老年人的潜在护理目标和策略的例子。将这些护理内容整理成一个综合的、以人为本的临床管理计划，并与患者本人达成一致，是一项熟练的工作，可能需要跨学科的方法进行多次接触。在处理虚弱问题时，应将个人的偏好、优先事项和社会心理资源纳入其护理管理计划；这些因素对个人的生活质量有影响。专职医疗人员可以提供目前为虚弱的临床管理提供的干预措施。
注重卫生系统目标的干预措施
为了管理虚弱及其一系列相关因素的复杂性，在公共卫生和系统层面提供多成分的干预方案似乎是合理的（表2）。理论上，如果这些组合策略得到有效实施，就能达到预期效果。然而，在实践中，这种一揽子干预措施的成功率并不高，这也许反映了在已经实施干预措施的国家中良好的常规护理（包括初级护理服务）。
另一个因素可能是，许多干预方案旨在实现多种结果，虽然看起来很务实，但可能导致不理想的后果。例如，资源可能被分散，结果的优先次序可能变得困难，而且一揽子干预措施可能变得过于复杂，无法按原计划推广。反过来，复杂的一揽子干预措施也有可能因为时间的限制以及卫生专业人员和虚弱的老年人所面临的其他困难而只能部分实施。
然而，有几个成功的基于社区的长期虚弱干预方案的例子，如表3所概述。这些干预措施的设计是为了促进公平和持续的护理，是很有希望的策略例子。值得注意的是，大多数针对虚弱的干预试验都集中在个人层面的干预，很少有基于健康系统改善的干预试验存在。
在系统层面上，成功管理虚弱需要一个简单、明确定义、低成本的策略，可以很容易地被卫生保健政策制定者采用。不幸的是，少数调查成本效益的研究并没有显示出令人鼓舞的结果。最近，有两个系统性评论强调，基于识别虚弱的干预措施可以导致对未满足的需求的认识，并增加与医疗保健专业人士和家庭护理服务的接触。例如，提前出院回家可能意味着需要更多的家庭服务。此外，许多针对虚弱的系统级干预措施侧重于减少再住院，因此，个人可能会被转移到被认为更适合其护理需求的医疗保健环境。这种转移似乎是朝向初级保健，而其程度、成本和临床影响尚不清楚。因此，我们有理由提出，在设计和实施基于系统的虚弱干预方案时，应向全科医生提供支持。
原则上，对虚弱人群的管理可以利用现有的针对患有非传染性疾病或复杂护理需求的老年人的临床护理措施。例如，综合护理方案和多学科护理团队的使用适用于患有虚弱的老年人，并且可以利用现有的资源和基础设施。然而，关于这一策略的可行性和成本效益的研究有限，许多中低收入国家可能没有这样的护理途径。在未来，促进独立的一揽子干预措施，如重新启用和恢复性护理，可能成为关键。此外，由于虚弱干预包的实施面临许多挑战和不确定性，因此需要采取替代策略，消除社区对护理服务的障碍，包括更多地了解和理解虚弱的老年人在获得医疗和社会护理服务时面临的无障碍问题。
在临床实践中实施虚弱识别
卫生工作者需要意识到虚弱老年人的照顾者所面临的巨大责任。最近的工作也强调了识别虚弱老年人的社会支持网络、复原力和应对技能的重要性；这些健康资产可以用来改善虚弱带来的挑战。在临床实践中实施虚弱识别也应考虑到给老年人贴上虚弱标签的潜在负担。在缺乏基于证据的虚弱干预措施的情况下，筛查可能会无意中使临床医生产生偏见，对患者的行为产生负面影响。此外，老年人自己认为虚弱是一种不可逆转的状况，反过来，他们可能不希望被承认为虚弱。事实上，重要的是，虚弱不会成为阻碍获得潜在的适当干预措施的年龄歧视的一个方面。
未来的方向
缩小证据与实践之间的差距
面板3概述了缩小虚弱领域的证据和实践之间差距的可能策略。最迫切需要的策略包括：高质量的临床试验，并扩大对卫生系统目标和战略的关注；关于如何最好地管理虚弱的有力证据（包括成本效益和专科护理的有效性）；以及高效的护理提供战略。我们还需要得出精确的虚弱生物标志物，这将有助于制定更精确的治疗策略。
个性化医疗
在患有虚弱的老年人中，个性化（以人为本）的医学提供了一种策略，针对虚弱的可治疗原因，支持早期识别，并促进知情决策。这种个性化的策略可以解决生活方式和遗传因素的个体差异，这可能会改善病人的护理。该图说明了一个概念框架，基本的细胞老化过程与环境、遗传和慢性疾病状态相结合，共同推动身体虚弱表型的发展。今后，对老年人中与衰老有关的生物变化，如线粒体变化、干细胞衰退和衰老细胞的出现的了解，将是管理虚弱的关键下一步。
然而，要为虚弱的人开发有效的个性化药物，还有许多挑战。最重要的是，虚弱是无可争议的复杂问题。为了成功地预防或治疗虚弱，我们必须了解其复杂的潜在生物过程，其中许多还没有明确的认识。如果开发针对单基因疾病的个性化医疗方法需要几十年的时间，那么开发针对与虚弱相关的多个器官系统的成功的个性化战略必然需要更长的时间。此外，虚弱患者的预后和对治疗的反应存在很大的异质性，这反过来又降低了预测哪些人将会或不会出现不良后果的准确性。要使个性化医疗有效，预测的准确性是最重要的。
结论
为了应对人口老龄化，近年来，人们对虚弱现象的认识和了解迅速扩大。在这个时候，有许多干预措施可用于虚弱的临床管理，包括体力活动、蛋白质-热量的补充和取消不必要的药物处方。然而，这些干预措施的有效性并没有得到坚实的证据基础的支持。我们需要积累更多的基于证据的知识，了解哪些干预策略对虚弱的人有效，并确定它们是否可行，是否具有成本效益，以及是否符合虚弱老年人的偏好。此外，由于身体虚弱的人能够在不同的状态下动态转换，因此，重要的是要有贯穿整个虚弱过程的护理策略。对虚弱的老年人的临床护理也应着重于保持功能独立和其他以人为本的结果。我们所讨论的机遇、挑战和未来的方向给人以希望，下一代的虚弱管理将改善患有这种疾病的老年人的健康状况，并促进护理的公平和质量。鉴于老龄化人口的快速增长，虚弱确实是医学的新领域。
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