巨噬细胞是一种髓系免疫细胞，分布在全身组织中，能够摄取和降解死亡细胞并协调炎症过程，是研究细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫学的重要对象。
目前研究发现巨噬细胞在脊椎动物的非特异性免疫和特异性免疫中都起着重要作用，具有识别清除病原体、杀伤靶细胞、抗原呈递、免疫调节等多种功能。
目前巨噬细胞近三年都占据着国自然中标数榜眼的位置，2023 年更是突破 700 大关达到了706个中标数目。
那么巨噬细胞为何能牢牢占据国自然中标的榜眼？巨噬细胞相关的研究又应该如何展开？今天小编就给大家介绍一下巨噬细胞相关的研究可以从哪些方面入手：
巨噬细胞的极化
极化后的巨噬细胞存在多种亚型,M1/M2表型是巨噬细胞极化的两个极端,共同调节其所处内环境的稳态。
1）经典激活或M1巨噬细胞：
它们是促炎细胞，并被脂多糖(LPS)单独或与Th1细胞因子(如IFN-γ，GM-CSF)联合极化，并产生促炎细胞因子，如白细胞介素-1β (IL-1β)， IL-6, IL-12, IL-23和TNF-α；
2）交替激活或M2型巨噬细胞：
具有抗炎和免疫调节作用，能够被Th2细胞释放的IL-4 和IL-13极化，产生IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子。
下图总结了M2巨噬细胞亚群的刺激物、表面标记物、分泌的细胞因子和生物学功能。
目前研究显示,许多信号涉及在巨噬细胞的极化调节中,如JNK、PI3K/Akt、Notch、JAK/STAT、TGF-β/SMAD以及TLR/NF-κB等信号通路
不同微环境中细胞极化的调控机制：
巨噬细胞的极化受到组织特异性的诱因、微生物信号和细胞因子等调控,在微环境的变化中发生相应的功能转换,影响着疾病的进程和转归。
1）炎症反应中的巨噬细胞功能转换：
当组织细胞内发生细菌感染时,促炎性的M1型巨噬细胞首先被大量激活,并释放大量促炎症细胞介质产生炎症反应。而致病菌通过干预巨噬细胞向M1型极化,提高自身的生存率降低组织的炎症反应和杀菌的能力。
2）目前已有多项研究表明调控M1和M2型巨噬细胞的转换,会改变疾病的转归：
一些病毒病原体一般刺激M1型巨噬细胞的极化,引起长期的慢性炎症反应。组织损伤修复过程中的巨噬细胞的功能转换:在组织损伤和细胞器官移植的早期,巨噬细胞迅速增加,对组织的局部缺血产生经典的炎症反应,持续的炎症反应对组织造成继发性损伤。在移植后的较长一段时间,巨噬细胞主要调节慢性炎症,而抗炎性的巨噬细胞对移植物的长期幸存和组织的修复程度起着决定性的因素。
3）肿瘤疾病中的巨噬细胞功能转换:在肿瘤细胞之间浸润着一些免疫细胞,其中巨噬细胞最为丰富,这些巨噬细胞被称作肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）。
在肿瘤疾病微环境中,有很多因素影响肿瘤的进展,TAM是主要相关反应介质的来源,如细胞因子、趋化因子、生长因子、活性氧和形态氮、蛋白水解酶等。
许多研究表明,在肿瘤团块中,巨噬细胞通过其M1/M2的激活状态,分别表现为抗肿瘤和促肿瘤的功能。在确定性的肿瘤或早期癌变过程中,TAM的固有反应是M1型巨噬细胞激活后的抗癌作用。
随后,肿瘤细胞微环境充满丰富的生长因子和炎症介质CSF-1，IL-4,IL-10和TGF-β],使巨噬细胞的表型发生转变,转变为具有促进肿瘤生长功能的M2型巨噬细胞。
肿瘤相关的M2型巨噬细胞的极化,在肿瘤的累进过程中起着关键性的作用。在小鼠或人的肿瘤疾病中，细胞间的细胞黏附因子（ICAM-1）减少，促进M2型巨噬细胞的转换,加速肿瘤生长,增加血管生成,促进肿瘤细胞的转移。通过调控肿瘤微环境,增加ICAM-1,可以抑制M2型巨噬细胞的极化,抑制肿瘤细胞的转移。
肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤和抑制免疫途径，主要通过以下途径：
①通过分泌VEGF、EGF参与肿瘤微血管与淋巴管的生长促进肿瘤细胞增殖；
②通过分泌IL-1、CSF-1、MMPs（如MMP2、MMP9）等促进肿瘤细胞的转移和浸润；
③通过产生IL10、PGE2、TGFβ等参与肿瘤细胞的免疫逃逸调控；
④肿瘤相关巨噬细胞还可通过调控肿瘤细胞代谢以促进肿瘤生长。
作为促肿瘤生长、转移的重要细胞，肿瘤相关巨噬细胞因此被认为可以作为治疗肿瘤的重要靶点。
巨噬细胞极化与代谢重编程
（1）糖代谢重编程
糖代谢是细胞能量合成的主要方式，是维持机体生命活动的基础。不同活化形式的巨噬细胞通过不同的糖代谢途径获取能量——ATP，其中M1型巨噬细胞是通过快速供能的糖酵解途径获取能量以清除入侵机体的微生物；而M2型巨噬细胞则通过氧化磷酸化获取自身所需能量。
（2）脂代谢重编程
脂肪酸代谢是细胞脂代谢的重要形式，也是细胞能量来源的途径之一。M2型巨噬细胞中脂肪酸摄入量增加，脂肪酸β氧化增强，相反M1型巨噬细胞中该途径受到抑制。
（3）氨基酸代谢重编程
氨基酸代谢是胞内合成代谢的重要原料来源，用于合成生物活性胺、谷胱甘肽、辅酶等含氮化合物。氨基酸代谢可调控巨噬细胞活化，而精氨酸分解代谢重编程在其中发挥着核心作用。
精氨酸分解代谢对巨噬细胞活化的调控主要通过iNOS和Arg1。M1型巨噬细胞高表达的iNOS可催化精氨酸合成一氧化氮、L-瓜氨酸，而一氧化氮作为活性氧，可助力M1型巨噬细胞抵抗病原体入侵；M2型巨噬细胞高表达的Arg1可催化水解精氨酸生成尿素和L-鸟氨酸，L-鸟氨酸的代谢产物多胺、脯氨酸可调控巨噬细胞增殖和胶原合成。
氨基酸代谢中，M2巨噬细胞不同于M1巨噬细胞的另一个特征是谷氨酰胺代谢增加。M2巨噬细胞TCA循环代谢物中三分之一的碳来源于谷氨酰胺，谷氨酰胺分解产生的α-酮戊二酸可促进巨噬细胞M2型基因的表观激活。
巨噬细胞参与免疫逃避的机制
1、巨噬细胞参与形成抑制性髓系微环境
TME中的各种介质参与调节MDSC和单核细胞的募集，并通过不同的信号通路极化巨噬细胞，从而促进免疫抑制髓系微环境的形成。
此外，巨噬细胞、MDSC和树突状细胞之间的串扰进一步形成免疫抑制髓系微环境。卵巢癌细胞高表达CD39和CD73，有助于催化细胞外ATP转化为腺苷，腺苷可以招募单核细胞并诱导它们分化为分泌IL-10的TAM。TAM表达CD39和CD73，进一步增加MDSC和TAM的浸润，从而形成一种自我放大机制，促进局部免疫逃逸。
肿瘤相关中性粒细胞（TAN）也是免疫抑制髓系微环境的重要组成部分。与巨噬细胞一样，中性粒细胞可以被描述为两个亚群，N1和N2，N1表现出抗肿瘤活性，N2被认为能促进肿瘤转移。
在乳腺癌模型中，TAMs分泌的IL-1β诱导γδT细胞释放IL-17以调节G-CSF的释放并促进中性粒细胞的募集以刺激转移，表明TANs在肿瘤进展中与TAMs密切相关。然而，TAN和TAM在肿瘤发生和免疫逃逸中的特异性相互作用机制尚不清楚。
2、巨噬细胞影响Th细胞
巨噬细胞和辅助性T细胞之间存在相互调节作用。巨噬细胞依赖TGF-β和IL-10将Th1细胞转化为Th2细胞，以逆转CD8+细胞毒性T细胞和CD4+Th1细胞的抗肿瘤作用，这被认为是一种肿瘤免疫逃逸机制。
而Th细胞通过改变巨噬细胞的极化方向影响肿瘤TME。Th1细胞分泌IFN-γ以诱导M1极化，而Th2细胞可分泌IL-4、IL-5和IL-10以促进M2巨噬细胞的生成。
此外，Treg表型和功能对免疫抑制性TME发挥重要作用。最近的研究表明，巨噬细胞可以通过各种途径影响Treg的增殖、迁移和功能。
3、巨噬细胞与CAF 的相互作用
CAF是TME中最丰富的基质细胞，可释放大量细胞因子，合成和重塑细胞外基质，形成促瘤纤维微环境。CAF可分泌IL-6、M-CSF、MCP-1和基质细胞衍生因子-1，以促进巨噬细胞的浸润和分化。
而M2可分泌TGF-β，以促进内皮细胞向间质细胞的转化，并增加CAF的反应性，从而增强癌细胞的侵袭性。
4、巨噬细胞通过PD-1/PD-L1轴介导免疫逃逸
TAMs调节肿瘤细胞上PD-L1和CD8+T细胞上PD-1的表达。PD-L1在多种肿瘤组织中高表达，可被TAM衍生的TNF-α上调，并与肿瘤基质中的巨噬细胞浸润呈正相关。
在TME中，PD-L1在TAMs上的表达也受到许多因素的影响。IL-27/STAT3轴在淋巴瘤浸润巨噬细胞中诱导PD-L1/2过表达。Progranulin可以通过STAT3途径上调TAMs上的PD-L1，从而促进乳腺癌的免疫逃避。
同时，PD-1/PD-L1轴对巨噬细胞功能有着深刻的影响。TAMs上PD-1表达的增加可抑制其吞噬作用，并在结构上作用于mTOR途径，对巨噬细胞的增殖和活化起负调节作用。因此，PD-1/PD-L1阻断也可直接影响巨噬细胞。
PD-1/PD-L1阻断剂可促进巨噬细胞的促炎极化，增强效应T细胞的活性，并与其他免疫检查点抑制剂合作限制肿瘤扩散。除了PD-1/PD-L1轴外，一些实验结果表明TAM还可以与其他免疫检查点（如CTLA/CD86轴和TIM3/galectin-9轴）一起诱导免疫逃逸，但仍缺乏确切的证据。巨噬细胞与这些免疫检查点在免疫逃逸中的相互作用值得进一步研究。
5、巨噬细胞有助于形成免疫无反应部位
免疫无应答是肿瘤组织逃避免疫监视的重要原因，巨噬细胞可能通过以下机制参与肿瘤组织的免疫豁免。首先，巨噬细胞可以通过聚集CAF到肿瘤区域，CAF沉积纤维胶原、透明质酸、纤维连接蛋白和其他物质，并分泌赖氨酰氧化酶刺激I型胶原交联，从而形成物理屏障。
其次，与肿瘤细胞类似，诱导的TAM可表达Fas-L并释放活性可溶性Fas-L，诱导Fas+淋巴细胞凋亡，而CAF可通过MHC-1抗原交叉呈递上调Fas-L和PD-L2，抑制CD8+T细胞的活性，从而形成缺乏淋巴细胞浸润的TME。
此外，肿瘤细胞分泌的透明质酸可与巨噬细胞表面的TLR4结合，诱导TAM迁移至肿瘤相关区域，并通过miR935抑制C/EBPβ的表达，促进巨噬细胞向M2表型的分化，从而促进恶性肿瘤细胞逃避免疫监视并“冷却”免疫反应。
文章来源于悉术生物
转自：“博舜科研”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
