BMC Medicine | 贺福初院士团队发现新的化合物重塑胆固醇代谢程序以抑制肿瘤生长

虽然胆固醇代谢是抗肿瘤药物开发的共同途径，但目前还没有具体的靶点和临床应用的药物。

2022年8月9日，北京生命组学研究所贺福初团队在BMC Medicine （IF=11）在线发表题为“High-affinity SOAT1 ligands remodeled cholesterol metabolism program to inhibit tumor growth” 的研究论文，该研究在前期对甾醇o -酰基转移酶1 (sterol O-acyltransferase 1, SOAT1)在肝癌中的研究基础上，试图筛选一种能够精准治疗肝癌的有效靶向药物，并从胆固醇代谢的角度阐明胆固醇调控与肿瘤发生发展的关系。

该研究筛选了3个与SOAT1结合最优的化合物:尼洛替尼、ABT-737和vacetrapib。特别是，尼洛替尼对SOAT1蛋白表现出高度的亲和力，在体内外均显著抑制肿瘤活性。多组学分析和流式细胞仪分析表明，soat1靶向化合物可重编程肿瘤中的胆固醇代谢，增强CD8+ T细胞和中性粒细胞抑制肿瘤生长。总之，该研究报道了几种高亲和力的SOAT1配体，展示了它们在肝癌精准治疗中的临床潜力，并揭示了靶向SOAT1化合物的潜在抗肿瘤机制。

肿瘤胆固醇代谢的特点既包括上调胆固醇的合成和摄取，又包括胆固醇酯、氧化胆固等各种胆固醇衍生物的积累。然而，肿瘤中胆固醇代谢的重编程涉及许多过程，包括合成、摄取、酯化、流出和转化。因此，阐明这些过程在肿瘤发生和开发潜在治疗药物中的作用是具有挑战性的。

近期许多临床和临床前研究表明，靶向肿瘤细胞和免疫细胞中的胆固醇代谢是治疗肿瘤的一种明显方法。现有的靶标包括胆固醇合成和运输途径中的关键酶，以及参与胆固醇代谢的关键转录因子。新的胆固醇相关药物靶点的发现有望加快肿瘤治疗中靶向细胞内胆固醇稳态药物的开发。

SOAT1蛋白可以将细胞内过量的胆固醇转化为胆固醇酯并储存在脂滴中。敲除或抑制SOAT1可通过调节肿瘤细胞内胆固醇稳态和肿瘤微环境的免疫状态来抑制多种肿瘤。研究发现SOAT1可用于对预后不良的HCC患者进行分级，并可作为该亚型患者治疗的药物靶点。以SOAT1为靶点的抑制剂已被证明在体内外发挥最佳的抗肿瘤作用。然而，目前已知的SOAT1抑制剂为数不多，只有avasimibe、nevanimibe和CI-976被报道，这极大地限制了其药物开发前景。

认识到SOAT1蛋白在肿瘤治疗中的潜力，多个国际团队相继报道了SOAT1的精确晶体结构，这为基于靶向蛋白的药物开发提供了新的契机。本研究是继续实验室的前期工作，开发一种高通量配体筛选技术，用于识别SOAT1蛋白在S-III型肝癌患者中的潜在治疗靶点。进一步探讨胆固醇调控与肝癌发生发展的内在联系，以期为肝癌的精准治疗提供新思路。

总之，该研究筛选了尼洛替尼，这是一种高亲和力的靶向抗肿瘤靶点SOAT1的配体。与已知的抑制剂相比，它对SOAT1的亲和力更高，抑制效果更好。更重要的是，作为目前临床使用的药物，尼洛替尼通过重编程肿瘤细胞内胆固醇代谢，增强CD8+ T细胞和中性粒细胞，同时靶向肿瘤细胞和免疫微环境，可以发挥更好的抗肿瘤作用。有望用于SOAT1型高肝细胞癌的靶向治疗和联合免疫治疗。

参考消息：

https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02436-8

转自：“iNature”微信公众号

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