原创 Mr lucky yang 如沐风科研 2022-05-05 15:33
【写在前面】：本期推荐的是由南京医科大学等研究团队合作近期online于Acta Pharmaceutica Sinica B (IF11.413）的一篇文章，揭示姜黄素增强的自噬通过TFEB-P300-BRD4 轴改善动脉粥样硬化形成中的炎症。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Autophagy enhanced by curcumin ameliorates inflammation in atherogenesis via the TFEB–P300–BRD4 axis
【摘要】（阅读原文为主）
巨噬细胞相关脂质代谢的紊乱在动脉粥样硬化中起关键作用。通过表观遗传调控，自噬缺陷与泡沫细胞 (FCs) 中的炎症反应之间的串扰仍然知之甚少。在这里，我们证明在巨噬细胞中，氧化的低密度脂蛋白 (ox-LDL) 导致自噬和炎症之间的异常串扰，从而导致通过功能失调的转录因子 EB (TFEB)–P300–含溴结构域的蛋白质 4 介导的异常脂质代谢(BRD4) 轴。 ox-LDL 导致巨噬细胞自噬缺陷以及 TFEB 细胞质积累和活性氧生成增加。这种激活的 P300 促进了 BRD4 与炎症基因启动子区域的结合，从而导致炎症与动脉粥样硬化形成。特别是，ox-LDL 激活了与炎症基因调控区域的液-液相分离 (LLPS) 相关的 BRD4 依赖性超级增强剂。姜黄素 (Cur) 通过促进 TFEB 核转位、优化脂质分解代谢和减少炎症显着恢复 FCs 自噬。Cur可以预防 P300 和 BRD4 对 FC 中超增强子形成和炎症反应的影响。此外，通过骨髓移植在 Apoe 敲除小鼠中，巨噬细胞特异性 Brd4 过表达或 Tfeb 敲除抑制了 Cur 的抗动脉粥样硬化作用。研究结果确定了一个新的 TFEB-P300-BRD4 轴，并建立了一个新的表观遗传范式，Cur 通过该范式调节自噬、抑制炎症和降低脂质含量。
图文摘要
【前言】
作为威胁生命的心血管疾病（CVDs）的潜在病理过程，动脉粥样硬化的发病率在全球范围内呈上升趋势。动脉粥样硬化已成为代价高昂的公共卫生问题1。脂质分解代谢失调和由动脉壁易感区域中富含脂质的巨噬细胞壁内滞留驱动的不适应炎症反应是动脉粥样硬化的主要原因。最初，血浆衍生的脂蛋白在修饰后被隔离在内皮下空间，通常被巨噬细胞吞噬并被反向胆固醇转运蛋白平衡。过量的脂质迫使形成导致动脉粥样硬化病变的泡沫细胞 (FC)。FCs 分泌促炎细胞因子导致斑块炎症状态和有缺陷的细胞增多症。FCs还加剧了具有坏死脂质核心的脆弱晚期病变的形成，其破裂导致严重的临床并发症。因此，巨噬细胞作为炎症和代谢信号的关键整合者在动脉粥样硬化形成中具有关键作用。有效改善功能失调的脂质分解代谢和 FCs 炎症可能是动脉粥样硬化消退的一种有前途的策略。
据报道，许多具有优良药理特性的天然产物是预防动脉粥样硬化的良好候选者。姜黄素 (Cur) 是一种从姜黄中提取的天然多酚。Cur 具有多种生物学特性和健康益处，但没有相应的毒性。
本研究探讨了两个密切相关的问题。首先，研究了新的表观遗传机制，以了解自噬和炎症之间的异常串扰，这将导致 FCs 中异常的脂质代谢。其次，我们试图确定一种有效的药物来优化自噬和炎症之间的串扰。我们证明 Cur 是一种天然的 P300 特异性组蛋白乙酰转移酶抑制剂，可调节新的表观遗传 TFEB-P300-BRD4 轴。该发现解释了Cur在FCs形成中的促自噬诱导的抗炎行为。
【结果部分】
1.姜黄素(Cur)通过促进TFEB核转位恢复泡沫细胞(FCs)自噬并减轻脂质代谢功能障碍。
2.Cur 通过抑制 P300 和 BRD4 来改变炎症基因表达的染色质环境来减少 FCs 中的炎症。
3.Cur 处理的FCs中 P300-BRD4依赖性炎症基因的表观遗传景观。
4.Cur 通过 TFEB激活的自噬减弱 ROS的产生来抑制P300eBRD4通路。
5.Cur以BRD4依赖性方式调节FC中的染色质开放状态。
6.Cur调节与炎症基因相分离相关的BRD4依赖性SE。
7.BRD4和TFEB在巨噬细胞中的特异性异位表达降低了Cur对Apoe-/-小鼠的保护作用。
8.提出由Cur增强的自噬模型通过 TFEB-P300-BRD4 轴改善动脉粥样硬化形成中的炎症。
ox-LDL导致巨噬细胞中的自噬缺陷和 ROS产生。这导致了P300的激活，促进了BRD4 与炎症基因启动子区域的结合增加。因此，这会导致炎症，从而导致 FC的形成。Cur 可通过抑制 mTOR 促进TFEB 核转位，从而显着增加 FCs 的自噬活性。 这优化了脂质分解代谢。自噬可有效减弱 ROS 水平和 P300 活性。抑制 P300 导致的乙酰化组蛋白减少减少了 BRD4 对 FCs 中炎症基因启动子区域的吸引力，最终减轻了炎症。特别是，Cur 抑制与相分离相关的炎症基因的 BRD4 依赖性 SE 的形成。
【结论与讨论】
姜黄素Cur通过促进 TFEB 核转位显着增加 FCs 中自噬的激活。 这是由于 mTOR 的抑制和优化的脂质分解代谢而发生的。自噬可以有效地减弱 ROS 的产生。由于 ROS 对 P300 活性的抑制导致乙酰化组蛋白减少，这将减少 BRD4 吸引到 FC 中炎症基因的启动子区域。最终，炎症会减弱。特别是，Cur 调节的 BRD4 依赖性 SE 与炎症基因调节区域的 LLPS 相关。本研究中的集体证据表明 Cur 作为动脉粥样硬化的潜在治疗剂，确定了几个新的药物靶点。
