本期继续介绍TME细胞构成中的基质细胞(Stromal cells)及其他非细胞成分。
一、基质细胞(Stromal cells)
癌细胞从附近的内源性组织基质中募集支持性的基质细胞来促进肿瘤形成，因此基质细胞构成了肿瘤微环境的重要组成部分。基质细胞的组成在不同的肿瘤类型之间有很大差异，包括血管内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和星状细胞。一旦被招募到肿瘤微环境中，基质细胞分泌许多影响血管生成、增殖、侵袭和转移的因子。
1. 癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts)
癌症相关成纤维细胞是肿瘤基质的主要成分，并在促进癌细胞和肿瘤微环境之间的相互作用中起着关键作用。尽管这些细胞通常来源于组织常驻的成纤维细胞，但它们的来源可以是多种多样的，来源于诸如脂肪细胞、内皮细胞、周细胞、星状细胞和骨髓衍生的间充质干细胞。受伤后，通常位于组织内的成纤维细胞可以被可逆地诱导形成肌成纤维细胞，其积极参与伤口愈合。肌成纤维细胞被TGF-β信号激活，并产生在伤口愈合中重要的特征，如增殖、收缩特性、分泌表型和细胞外基质形成。肿瘤被称为“永不愈合的伤口”。在肿瘤微环境中，癌细胞和基质细胞分泌TGF-β、PGDF和成纤维细胞生长因子2 (FGF2)等因子，将成纤维细胞转化为癌症相关的成纤维细胞。肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞的积聚通常与许多癌症类型的不良预后有关。例如，在结直肠癌中，癌症相关成纤维细胞的存在与疾病复发密切相关。尽管存在这种联系，但癌症相关成纤维细胞已被证明既能促进也能抑制肿瘤发生。在一些癌症类型中，如乳腺癌和肺癌，当它们具有致密的纤维组织或促结缔组织增生时，意味着改善的预后和总体存活率。
在肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞产生大部分细胞外成分，包括生长因子、细胞因子和细胞外基质成分。这些细胞以四种主要方式塑造肿瘤微环境:肿瘤增殖和转移、新血管生成、细胞外基质重塑和免疫抑制。在上皮起源的肿瘤中，上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition）是转移的关键步骤，其中上皮细胞失去细胞极性和细胞间粘附，并获得迁移和侵袭表型。癌症相关成纤维细胞控制转移的一种方式是分泌TGF-β，从而调节上皮-间质转化和血管生成。为了促进癌细胞通过肿瘤微环境的迁移，癌症相关的成纤维细胞分泌MMP-3，其降解E-钙粘蛋白（E-cadherin）以促进癌细胞的侵袭。细胞外基质也是VEGF的重要来源，MMP-13可以释放VEGF来促进血管生成。通常，癌症相关成纤维细胞通过产生免疫调节趋化因子和细胞因子来促进免疫抑制表型。
2. 内皮细胞(Endothelial cells)
血管内皮是内皮细胞的薄单层，有助于协调血管的形成。血管内皮不仅将循环血液与组织分开，还输送水和营养物质，维持代谢稳态，携带免疫细胞，并参与新血管的形成。在肿瘤发展的初始阶段，癌细胞依靠被动扩散进行气体交换和营养物质的运输。一旦肿瘤体积达到1-2立方毫米上，氧气不足和代谢废物的积累导致肿瘤微环境变得缺氧和酸性。为了克服这一点，肿瘤必须发展自己的血液供应。低氧肿瘤微环境导致低氧诱导因子的激活，低氧诱导因子是调节细胞对低氧反应的关键转录因子。血管出芽是肿瘤中的一种常见机制，以利用现有的血管并诱导新血管的生长。具体而言，缺氧诱导因子通过指导内皮细胞分泌促血管生成因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)和VEGF来启动血管出芽。VEGF以自分泌和旁分泌的方式刺激内皮细胞迁移，形成新的血管腔。接下来，内皮细胞分泌蛋白质形成新的基底膜。肿瘤微环境中的血管通常不能达到成熟的最后阶段，导致血管系统存在渗漏。
内皮细胞在促进癌细胞迁移、侵袭和转移中也是至关重要的。它们在本质上具有高度可塑性，可以改变细胞命运。在肿瘤发展过程中，内皮细胞经历了所谓的“内皮-间质转化”（endothelial–mesenchymal transition）,转化为与癌症相关的成纤维细胞。这种转变是由TGF-β和骨形态发生蛋白(BMP)调节，并导致细胞间连接的丧失、分离和伸长、迁移增强和内皮特性的丧失。癌症相关的成纤维细胞在刺激肿瘤细胞的迁移和侵袭中是至关重要的。转移是一个多步骤的过程，包括癌细胞从原发肿瘤微环境转移到远处。肿瘤细胞必须首先逃离原发肿瘤部位并进入脉管系统，这一过程称为内渗。在内渗过程中，肿瘤细胞粘附于内皮细胞，这种相互作用改变了内皮屏障，允许肿瘤细胞在两个内皮细胞之间迁移。此外，在肿瘤微环境中形成的血管通常不成熟，缺乏适当的细胞间连接，使癌细胞能够穿过脉管系统。
3. 脂肪细胞(Adipocytes)
脂肪细胞是体内调节能量平衡的特殊细胞，负责将多余的能量储存为脂肪。脂肪细胞通过分泌代谢物、酶、激素、生长因子和细胞因子对肿瘤微环境发挥作用。在肿瘤微环境的背景下，脂肪细胞与肿瘤细胞处于动态和互惠的关系，以支持肿瘤的发展。乳房组织主要由白色脂肪组织组成，因此脂肪细胞是乳腺癌肿瘤微环境中的关键角色。乳腺癌细胞可以刺激脂肪细胞进行脂解，从而分解脂质储存，使游离脂肪酸可供癌细胞吸收。然后，它们利用这些游离脂肪酸产生能量，形成细胞膜，形成脂质生物活性分子和外泌体。Leptin（瘦素）是脂肪细胞产生的一种重要激素，通过影响乳腺癌细胞增殖直接促进肿瘤进展，并通过激活巨噬细胞间接促进肿瘤进展。脂肪细胞还通过分泌金属蛋白酶，如MMP-1、MMP-7、MMP-10、MMP-11和MMP-14，在修饰细胞外基质中发挥重要作用。超过40%的癌症患者超重，这使得肥胖成为多种癌症的主要风险因素，包括乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌。白色脂肪组织是一种内分泌器官，可以通过旁分泌信号促进乳腺癌细胞转移到肝脏和肺部。
4. 星状细胞(Stellate cells)
星状细胞是位于肝脏和胰腺内的间充质来源的静止基质细胞。在组织损伤时，星状细胞被激活，进入细胞周期并被诱导转化成肌成纤维细胞。星状细胞的一个特征是维生素A在脂滴中的沉积。肝星状细胞通常位于肝脏的窦周区和汇管区，可构成多达15%的肝脏质量。肝细胞癌是肝癌的主要形式，肝星状细胞的功能是促进肿瘤微环境中的调控通路串扰。关键的信号分子TGF-β由肝细胞癌产生，并触发肝星状细胞被激活。一旦被激活，肝星状细胞修饰细胞外基质并产生促血管生成因子，如VEGF和MMP-2。脂滴是肝星状细胞中的关键结构，用于产生新的细胞外基质，并通过产生MMPs重塑细胞外基质。胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的形式(95%)，其特征是致密的纤维化组织或结缔组织增生。当胰腺星状细胞静止时，它们通过产生细胞外基质蛋白(如结蛋白和波形蛋白)和降解酶来促进细胞外基质的修饰。维生素A缺乏导致胰腺星状细胞活化，导致细胞因子和趋化因子的分泌，增强迁移和增殖潜力。活化的胰腺星状细胞在促进胰腺导管腺癌及其低氧微环境的促结缔组织增生表型中起着关键作用。
二、肿瘤微环境的非细胞成分
1. 细胞外基质(Extracellular matrix)
细胞外基质由胶原、纤连蛋白、弹性蛋白和层粘连蛋白组成，是肿瘤微环境的重要分子成分。细胞外基质不仅为细胞提供了物理支架，而且在促进肿瘤细胞扩散方面也起着关键作用。实体瘤含有大量细胞外基质沉积物，占肿瘤质量的60%。大量的胶原沉积，加上高百分比的成纤维细胞浸润，导致结缔组织增生，这与患者预后不良密切相关。肿瘤微环境中的许多细胞分泌细胞外基质的成分（但癌症相关的成纤维细胞是细胞外基质的主要来源）。MMPs是分解细胞外基质蛋白的蛋白酶，在重塑细胞外基质以促进肿瘤进展和转移中起关键作用。细胞外基质是细胞因子和生长因子的储存库，它们由蛋白酶如MMPs释放。例如，细胞外基质可以是促血管生成因子的沉积物，如血管内皮生长因子、FGF、PDGF、TGFβ。
2. 血管
原发性和转移性癌症的生长都依赖于充足的营养和氧气供应。因此，肿瘤可以形成不同的肿瘤血管形成机制，包括血管生成(新血管的形成)、血管共选择(使用已有的血管)和血管拟态(癌细胞向内皮细胞的转分化)。然而，肿瘤脉管系统通常是弯曲的、不均匀的和功能障碍的。因此，TME内的组织间隙液压可能增加，削弱药物递送。整合素（integrins）和细胞粘附分子的差异表达可能阻断特定免疫细胞类型的进入，并且在某些部位可能存在缺氧区域，这与肿瘤侵袭性增加相关。
3. 淋巴管
淋巴管的主要功能是清除间质液体和组织免疫监视。外周淋巴管也将抗原和免疫细胞运输到引流淋巴结，在那里可以启动免疫反应或耐受。在癌症中，这些功能经常被削弱，并且淋巴脉管系统可以另外被增选为肿瘤细胞在体内扩散的途径。
4. 外泌体(Exosomes)
外泌体是大小在30-200纳米之间的微泡。它们的内容物包括蛋白质、RNA、DNA和脂质，与其所来自的细胞相关。在肿瘤微环境中，外泌体在促进癌细胞和基质细胞之间的相互作用中起着关键作用。在功能上，外泌体已被证明在肿瘤微环境中促进炎症、肿瘤进展、血管生成和转移。缺氧条件似乎会加剧癌细胞产生的外泌体，并促进基质细胞转化为癌症相关的成纤维细胞。
转自：基迪奥生物
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