导读：2022年《N Engl J Med.》杂志发表了《FFR引导的 PCI 与冠状动脉搭桥手术的比较》，即著名的FAME3研究。那对其在我们临床工作中究竟有何种获益？首都医科大学附属北京天坛医院金泽宁教授在一次授课中，再次带领我们大家共同回顾了该项研究。
该研究验证的结果非常具有临床指导意义：即在3支冠状动脉血管病变的CAD患者中，FFR指导的PCI治疗同时适用于当前第二代EDS和外科CABG手术，并且在疗效上非劣于外科搭桥手术，研究是以1年的MACCE事件（包括死亡、心肌梗死、卒中或 1 年重复血运重建）分析来衡量。下面让我们共同来学习下这篇研究。
研 究 背 景
先前的大型随机试验已经证明，在3支冠状动脉血管病变CAD（冠心病）患者中，CABG（冠状动脉旁路移植术）与PCI（经皮冠状动脉介入治疗）相比可改善预后。然而，试验很少使用第二代药物洗脱支架，大多采用BMS（裸金属支架）或第一代DES（药物洗脱支架）。此外，这些研究都没有测量血流储备分数(FFR)来指导PCI。
第二代药物洗脱支架改善了早期和晚期结果，与第一代药物洗脱支架相比，相关支架血栓形成、围手术期和自发性心肌梗死、再狭窄和死亡的发生率更低。FFR 是用冠状动脉压力线测量的指标，与单独的血管造影相比，它可以更准确地评估冠状动脉狭窄的血流动力学意义。与血管造影引导的 PCI 或单独的药物治疗相比，FFR 引导的 PCI 可产生更好的短期和长期结果。在此背景下，FAME 3研究试图在三支冠状动脉疾病患者的主要不良心脑血管（MACCE）事件发生率方面，评估使用当前一代药物洗脱支架与 CABG 进行的 FFR 引导的 PCI。
试 验 假 设
在3支冠状动脉血管病变的CAD患者中，FFR指导的PCI治疗同时适用于当前第二代EDS和外科CABG手术，并且在疗效上非劣于外科搭桥手术，研究是以1年的MACCE事件分析来衡量。
研 究 设 计
研究在 48 个地点开展了血流储备与多血管造影 (FAME) 3 试验，这是一项由研究者发起的多中心国际随机对照试验；有关试验设计和实施的详细信息先前已发表，并在方案和补充附录中提供，补充附录与本文全文可在 NEJM.org 获取。该试验由 Medtronic 和 Abbott Vascular 向斯坦福大学提供的研究资助支持，他们在试验的设计或实施或手稿的准备中没有任何作用。斯坦福大学监督了审判的进行。第一作者保证数据的准确性和完整性以及试验对协议。
经血管造影确定的不累及左主干冠状动脉的三支冠状动脉疾病患者以 1:1 的比例随机分配接受 CABG 或 FFR 引导的 PCI。使用基于网络的系统进行随机化，并根据糖尿病状态和试验地点进行分层。主要纳入标准是存在三支冠状动脉疾病，定义为通过目测评估心外膜三个主要血管或主要侧支中的每一个但不涉及左主干冠状动脉的直径至少有 50% 的狭窄；狭窄还需要能够通过 PCI 或 CABG 进行血运重建，这由试验中心的心脏团队确定。主要排除标准是近期 ST 段抬高性心肌梗死、心源性休克、左心室射血分数低于 30%。纳入和排除标准的完整列表在表S1中提供补充附录。试验方案得到相关机构审查委员会或伦理委员会的批准，所有参与者都提供了书面知情同意书。
试 验 流 程
CABG 是根据每个参与中心的标准做法进行的，强烈建议进行完全的动脉血运重建。没有强制要求评估 FFR 以指导 CABG，但如果在诊断性血管造影时进行，则外科医生可以使用该信息。所有被分配接受 PCI 的患者首先使用冠状动脉压力导丝 (Abbott Vascular) 和静脉内或冠状动脉内腺苷进行 FFR 评估。该方案规定，只有 FFR 为 0.80 或更低的狭窄才使用 PCI 治疗，PCI 使用耐用的聚合物佐他莫司洗脱支架（Resolute Integrity 或 Resolute Onyx，Medtronic）进行。鼓励 PCI 后 FFR 测量。治疗医师认为必要时进行血管内成像。两组患者均接受阿司匹林和大剂量他汀类药物治疗，以及指南指导的药物治疗。接受 PCI 的患者在 PCI 后至少 6 个月内接受第二种抗血小板药物。在出院时和第 1、6 和 12 个月时进行了随访。
研 究 终 点
主要终点是在 1 年内发生主要不良心脑血管事件，定义为全因死亡、心肌梗死、中风或重复血运重建。心肌梗死被定义为围手术期或自发性。在两组中，用于定义围手术期心肌梗死的生物标志物阈值是在基线水平正常的患者中，心肌肌钙蛋白水平在手术后 72 小时内升高至参考上限的 99% 以上 10 倍以上。在基线水平升高的患者中，心肌肌钙蛋白水平增加超过 20%。此外，至少需要满足以下标准之一：新的病理性 Q 波或新的左束支传导阻滞，新移植物或主要天然冠状动脉闭塞的血管造影记录，或新的存活心肌丧失或新的局部室壁运动异常的影像学证据。该定义符合第三和第四个心肌梗塞通用定义中的 5 型心肌梗塞（CABG 术后心肌梗塞）。
自发性心肌梗死被定义为心肌肌钙蛋白水平升高或降低，至少有一个值高于参考上限的第 99 个百分位数，此外还有心肌缺血的证据，至少有以下发现之一：缺血，心电图改变提示新的缺血，病理性 Q 波的发展，或新的存活心肌丧失或新的局部室壁运动异常的影像学证据。预先指定的次要终点列于表 S2。一个独立的临床事件委员会以盲法对事件进行裁决。
统 计 分 析
主要分析是根据意向治疗原则进行的。最初假设随机分配接受 CABG 的患者中有 12% 会在 1 年内发生主要终点事件；还假设随机分配接受 PCI 的患者发生主要终点事件的风险不会高于分配接受 CABG 的患者。对于预先指定为指示非劣效性的风险比的 95% 置信区间的上限小于 1.45，并且具有单侧 2.5% 的显著性水平，计算出每组 712 名患者的样本（整个试验为 1424 名）为了达到 90% 的权力要求非劣效性是必需的。考虑到预期失访或退出试验的患者，试验招募了 1500 名患者。
在招募过程中，在不知道事件发生率的情况下，试验指导委员会决定将风险比的 95% 置信区间的非劣效性界值提高到小于 1.65 的上限，因为它被认为更适合基于新的已发表的比较 CABG 与 PCI 的临床试验，9随着这一变化，需要每组 645 名患者的样本（整个试验 1290 名患者）达到 90% 的功效来声明非劣效性；然而，指导委员会选择完成预定的 1500 名患者的入组。
主要终点发生率的组间差异通过使用累积发生率曲线进行可视化，并使用调整分层因素的 Cox 比例风险模型（通过将基线糖尿病状态作为模型中的一个术语并通过允许每个试验地点的基线危害有所不同）。主要终点的每个组成部分在治疗组之间进行了类似的比较，安全性终点与使用卡方检验或Fisher精确检验进行了比较，视情况而定。对主要分析的比例风险假设进行了评估，对 Schoenfeld 残差随时间在 0.05 水平上进行了双边评分测试。使用 Wald 检验以 0.025 的显著性水平评估非劣效性。
亚组分析在与主要分析相同的 Cox 比例风险框架下进行，结果可视化为以下预设特征的森林图：年龄组（<65 岁或 ≥65 岁）、性别、是否存在糖尿病、是否存在急性冠状动脉综合征、左心室射血分数（>50% 或 ≤50%）、既往 PCI 以及核心实验室评估的经皮冠状动脉介入治疗与红豆杉和心脏手术 (SYNTAX) 评分之间的协同作用（基于血管造影的评分评估冠状动脉疾病的严重程度；分数越低表明冠状动脉疾病的复杂性越低，并且预测 PCI 的结果更好[最低分数为 0，没有上限])。使用心血管血管造影和干预协会提出的替代定义进行事后敏感性分析，以确定与手术相关的临床相关心肌梗死。分析在统计团队内独立复制，并使用 SAS 软件 9.4 版（SAS Institute）和 R 软件 4.0 版进行。
试 验 结 果
1.患者
在入组的 1500 名患者中，757 名被随机分配接受 PCI，743 名接受 CABG（图 S1）。患者的平均年龄为 65 岁，29% 患有糖尿病，39% 患有急性冠状动脉综合征，13% 曾接受过 PCI（表 1）。平均而言，患者有 4.3 个病灶；22% 的患者至少有 1 根血管慢性完全闭塞，68% 的患者至少有 1 处分叉病变。平均 SYNTAX 得分为 26。
表1
两个组的程序细节在表 2中提供。在 FFR 引导的 PCI 组中，每名患者的平均病灶数为 4.3，每名患者植入的药物洗脱支架平均数为 3.7，中位支架长度为 80 mm。在 82% 的病灶中测量了 FFR。不测量 FFR 的最常见原因是血管几乎完全或完全闭塞。平均 FFR 为 0.70，24% 的拟治疗病灶的 FFR 大于 0.80。60% 的治疗病灶在 PCI 后测量了 FFR，平均值为 0.88。12% 的病例使用血管内成像。
表2
接受 CABG 的患者平均有 4.2 个病灶，平均有 3.4 个远端吻合；97% 接受了左胸内动脉移植，25% 接受了多支动脉移植。10% 的患者在 CABG 之前测量了 FFR。
2.终点
99.7% 的患者完成了 1 年的随访。FFR 指导的 PCI 不符合本试验中关于主要终点的非劣效性标准。1 年时，FFR 指导的 PCI 组的主要终点发生率为 10.6%，CABG 组为 6.9%（风险比，1.5；95% 置信区间，1.1 至 2.2；非劣效性 P=0.35）（表 3和图 1 )。没有明确证据表明主要终点的每个单独组成部分或死亡、心肌梗死或中风的复合事件的发生率存在组间差异（表 3和图 S2）。
表3
图1
除了在 FFR 引导的 PCI 组中接受抗血小板和硝酸盐双重治疗的患者比例较高外，各组之间在 1 年时的药物治疗没有明显差异（表 S3）。随机分配接受 CABG 的患者住院时间更长，30 天内大出血、心律失常、急性肾损伤和再次住院的发生率更高（表 3）。其他次要终点的结果见表 S4。预先指定的亚组分析结果如图 2所示和图S3。一项事后敏感性分析评估了使用不同定义的操作性心肌梗死的影响，结果表明 CABG 组和 FFR 引导的 PCI 组该结果的发生率为 14.5% 和 10.3%。
图2
讨 论
1.试验的主要发现是，在血管造影确定的三支冠状动脉疾病患者中，FFR 引导的 PCI 不符合针对主要复合终点设定的非劣效性标准。与使用当前一代佐他莫司洗脱支架的 FFR 引导的 PCI 相比，CABG 导致 1 年时死亡、心肌梗死、卒中或重复血运重建的复合发生率更低。次要复合终点（死亡、心肌梗死或卒中）的发生率以及主要终点的每个单独组成部分的发生率在两组之间没有显著差异。在随机分配接受 CABG 的患者中，30 天内大出血、急性肾损伤、心律失常和再住院等手术并发症的发生率较高，平均住院时间较长。
2.这些发现与之前比较 CABG 与 PCI 的试验一致，但这些试验与当前试验之间存在重要差异。目前的试验涉及 FFR 的常规测量以指导 PCI，期望使用 FFR 会导致更明智的支架置入术——也就是说，FFR 指导的策略将导致 PCI 仅用于治疗功能显著的病变，这已被证明与单独使用药物治疗时更高的不良事件发生率相关，并且将避免对非流量限制病变进行不必要的支架植入，这些病变对单独的药物治疗的反应与对 PCI 的反应一样（甚至可能对单独的药物治疗反应更好）。
正如预期的那样，试验中的患者接受的支架少于 SYNTAX 试验中的患者（3.7 对 4.6），后者比较了 PCI（无 FFR 指导）与 CABG，尽管冠状动脉病变的数量相似。1尽管这些试验没有直接可比性，但与 SYNTAX 试验相比，试验中分配接受 PCI 的患者的重复血运重建发生率（4.9% 对 13.5%）和死亡率（1.6% 对 4.4%）也较低，尽管两项试验中的患者特征和风险概况相似（表 S5）。对这些发现的合理解释包括放置支架的数量减少（支架相关并发症的风险降低，如血栓形成或再狭窄）、改进的支架技术以及对推荐药物治疗的高度依从性。
此外，在试验中分配接受 FFR 引导的 PCI（10.6%）或 CABG（6.9%）的患者中主要不良心脑血管事件的发生率低于在 SYNTAX 试验中分配接受 CABG 的患者（12.4 %）。在分配接受 CABG 的患者中，试验中更好的结果可能是由于手术技术的改进或更有效的药物治疗。例如，在试验中，分配接受 CABG 的患者在 1 年时使用他汀类药物或 β 受体阻滞剂的比例分别为 94% 和 83%，而在试验中，这一比例分别约为 70% 和 75%。
3.在试验中，在 PCI 组 82% 的病灶中测量了 FFR，在 24% 的病灶中发现 FFR 大于 0.80。这些百分比低于之前在多支冠状动脉疾病患者中比较 FFR 引导的 PCI 和血管造影引导的 PCI 的试验中的百分比（其中在 95% 的病变中测量了 FFR，在 37% 的病变中为 >0.80）。FFR 引导的好处主要在于避免不必要的支架及其固有的并发症。在 FFR 测量和延期率较高的情况下，人们可能会预期 FFR 指导的 PCI 方法会有更好的结果。
4.10% 的患者在 CABG 之前测量了 FFR。据推测，这些患者都患有功能上显著的三支冠状动脉疾病。很可能有一部分受试者在随机分组前测量了 FFR，发现只有一两支血管存在功能显著疾病，因此未纳入试验，而是立即接受 PCI 治疗。这可能使该试验中的人群倾向于更严重的冠状动脉疾病。
5.围手术期心肌梗死的定义仍存在争议。在试验的初步分析中，使用与 CABG 相关心肌梗死第三个通用定义几乎相同的定义来定义 CABG 和 PCI 组中的围手术期心肌梗死，这导致低百分比的患者被归类为患有围手术期心肌梗死。由于 PCI 后没有常规记录提示缺血的症状或新的缺血性心电图变化的数据，因此不能应用 PCI 相关心肌梗死的第三或第四通用定义。
如果能够根据这些定义计算围手术期心肌梗死的发生率，这需要较低水平的生物标志物升高（肌钙蛋白升高超过参考上限 99% 的 5 倍），仅结合缺血或缺血性心电图变化的症状，可能会在 FFR 中看到更高的围手术期心肌梗死发生率- 引导 PCI 组。事后敏感性分析使用了更自由的定义，包括仅生物标志物升高的标准，导致手术性心肌梗死的发生率更高，特别是在随机分配接受 CABG 的患者中。
6.当前分析的其他局限性也值得考虑。
第一，该分析的随访时间仅为 1 年。先前的试验表明，在长期随访期间，CABG 比 PCI 具有更大的益处，特别是在晚期心肌梗死和重复血运重建方面。试验正在进行 3 年和 5 年的随访，这对于评估这两种治疗策略的长期效果至关重要。
第二，目前的报告不包括关于生活质量和成本效益变化的信息，尽管已经收集了数据来解决这些结果。
第三，分配接受 CABG 的患者没有常规测量 FFR；然而，比较 FFR 引导的 CABG 与血管造影引导的 CABG 的试验并未显示出与 FFR 引导的 PCI 相同的益处。
第四，只有 12% 的接受 PCI 治疗的患者使用了血管内成像；先前的数据表明，在常规进行血管内成像时，重复血运重建不太常见，尽管在一项研究中，在相似人群中，84% 接受 PCI 的患者使用血管内成像进行了 1 年重复血运重建的发生率并不低于前期的预判。
第五，尚未分析两组血运重建的完整性。第六，在试验中，女性和有色人种的代表性不足（表 S6）。在推广这些发现之前，需要进行涉及更多样化患者群体的未来试验。
在试验中发现，在三支冠状动脉疾病患者中，FFR 引导的 PCI 在死亡、心肌梗死、卒中或 1 年重复血运重建的复合方面并不劣于 CABG。
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