Nat Chem Biol | 中国科学院朱光亚等团队发现靶向雄激素受体相分离，可以克服抗雄激素耐药性

去势抵抗性前列腺癌患者不可避免地对抗雄激素治疗产生耐药性，部分原因是雄激素受体(AR)突变或剪接变异使AR信号恢复。

2022年10月13日，中国科学院上海有机化学研究所朱光亚及上海奕拓医药科技有限公司朱继东共同通讯在Nature Chemical Biology（IF=16）在线发表题为“Targeting androgen receptor phase separation to overcome antiandrogen resistance”的研究论文，该研究表明靶向雄激素受体相分离可以克服抗雄激素耐药性。该研究发现配体激活的AR可以形成转录活性冷凝物。AR的结构区域和非结构区域都有助于AR的有效相分离，其中无序的N端区域起着主要作用。AR液液相分离行为真实地报告了转录活性和抗雄激素功效。

抗雄激素可以以一种不依赖配体的方式促进AR抗性突变体的相分离和转录活性。该研究进行了基于相分离的表型筛选，发现ET516特异性地破坏AR凝聚，有效抑制AR转录活性，并抑制表达AR抗性突变体的前列腺癌细胞的增殖和肿瘤生长。总之，该研究结果证明了液-液相分离是一种新兴的耐药机制，表明靶向相分离可能为药物的发现提供一种可行的方法。

前列腺癌是全球男性最常见的癌症之一。早期、低级别病例可以通过手术或放射治疗成功治疗。对于扩散到前列腺以外的恶性肿瘤患者，标准的治疗方法是结合雄激素剥夺疗法。最初，阻断前列腺肿瘤生长和生存所需的雄性激素的雄激素消融是有效的；然而，前列腺癌在缺乏雄激素的情况下会再次生长，并发展成一种更具有侵袭性的形式，称为阉割性前列腺癌(CRPC)。CRPC的特征是血清前列腺特异性抗原(PSA)不断升高的效价，并与持续的AR信号有关，这是由于AR转录活性的增加，部分是通过AR扩增或AR突变发生的。

雄激素受体属于类固醇核受体家族，具有转录因子的作用，可配体激活以调节下游靶基因的表达。AR蛋白由内在无序的N端结构域（NTD），中央折叠的DNA结合结构域（DBD），铰链区和折叠的C端配体结合结构域（LBD）组成。NTD中的激活功能-1（AF-1）负责大部分AR转录活性。AF-1由两个反激活单元1和5（Tau1和Tau5）组成。AR NTD与其他固醇受体的同源性不到15%，这些受体也含有内在紊乱的NTDs。

目前在临床上使用的靶向LBD并与二氢睾酮（DHT）竞争以抑制AR转录激活的AR抑制剂通常被称为抗雄激素/ AR拮抗剂。这些抗雄激素药物常用于治疗激素难治性转移性 CRPC 患者。然而，LBD中的突变或缺乏LBD的剪接变体使AR对这些拮抗剂具有抗性。因此，了解和克服CRPC中突变AR信号传导的机制仍然是一个重要的未满足的医疗需求。

机理模式图（图源自Nature Chemical Biology ）

液-液相分离(LLPS)已经成为调节包括转录控制在内的生物过程的基本机制。转录因子的内在失调区(IDRs)可以在环境刺激下形成动态的相分离凝聚，集中转录装置，促进基因表达。人类疾病中许多失调的细胞过程都发生在异常相分离形成或功能失调的背景下。然而，调控不良的相分离与耐药之间的联系还没有得到很好的探索，有一项研究报告称，凝析液中的药物分配对理解耐药有潜在的意义。先前的研究表明LLPS可能在调节AR的稳定性和转录活性方面发挥作用。

相分离不仅使人们对疾病失调状态的基本原理有了新的认识，而且可能为针对致病性凝析物治疗顽固性疾病提供新的途径。在这项工作中，作者发现AR形成相分离凝析物作为活性转录工厂。AR的相分离行为真实地报告了AR的转录活性和抗雄激素敏感性。抗雄激素可以消除野生型AR的凝聚，但不能消除耐药AR突变体的凝聚。相反，在没有雄激素刺激的情况下，抗雄激素可以促进抗AR突变体的相分离，从而增强AR信号。

该研究进一步开发了一种基于相分离的表型筛选方法，并确定了一种潜在的AR LLPS抑制剂，可以专门破坏抗AR冷凝物。该抑制剂直接结合AR的NTD结构域，抑制AR的转录活性。并能有效抑制抗雄激素AR突变体表达的前列腺癌细胞在体内的肿瘤生长。总之，该研究表明蛋白质相分离的药理学调控可能是开发治疗人类顽固性疾病的一种可行途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-022-01151-y

转自：“iNature”微信公众号

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