STTT(IF=38) | 温州医科大学肖健/周凯亮/李校堃揭示FGF21调节微血管损伤的作用机制
2022/10/20 15:46:09 阅读:320 发布者:
微血管损伤是下肢缺血再灌注 (ischemia/reperfusion, I/R) 损伤的重要病理因素。活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 的过量形成和自噬通量的中断被认为是细胞死亡的重要机制,特别是在I/R损伤中。
近年来研究表明,成纤维细胞生长因子21 (fibroblast growth factor 21, FGF21)通过转录因子EB (transcription factor EB, TFEB) 介导的自噬和调节抗氧化反应对I/R损伤具有保护作用。然而,FGF21在急性下肢I/R损伤中的作用尚不明确。
2022年10月12日,温州医科大学肖健、周凯亮与李校堃共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志在线发表题为“FGF21 alleviates microvascular damage following limb ischemia/reperfusion injury by TFEB-mediated autophagy enhancement and anti-oxidative response”的研究论文,该研究发现FGF21通过TFEB介导的自噬恢复和抗氧化反应,保护微血管内皮细胞免受I/R损伤的机制,提示FGF21可能作为治疗肢体I/R损伤微血管的靶点发挥临床治疗作用。
这项研究发现在小鼠后肢I/R模型中,FGF21的表达在再灌注后显著升高,然后下降到初始水平。激光多普勒成像 (laser doppler imaging, LDI) 测量的血流信号在再灌注后明显降低,肢体血流受损甚至持续了72 h。由此推断,再灌注后损伤刺激可能诱导FGF21基因表达。
接着,研究人员研究了小鼠模型中FGF21缺失是否会加剧肢体I/R损伤。与野生型对照组相比,I/R损伤后,FGF21-KO小鼠肢体低灌注、组织水肿和骨骼肌纤维损伤进一步恶化。有趣的是,研究人员观察到FGF21-KO小鼠的微血管密度比WT组进一步降低。这些结果表明,FGF21缺乏加重了I/R肢体的低灌注、骨骼肌纤维损伤、水肿和微血管内皮损伤。
然后,研究人员通过给药外源性FGF21以研究其潜在的治疗作用。FGF21的使用显著逆转了I/ r诱导的低灌注、微血管损伤和骨骼肌损伤。此外,在再灌注6 h后,FGF21增强了肢体血液灌注,说明FGF21在I/R损伤的初始阶段也具有保护作用。因此,FGF21可能是肢体I/R损伤及其相关血管和肌肉病变的生理支持者。
进一步通过差异表达基因 (Differentially expressed genes, DEGs) 分析,发现FGF21对2795个基因的表达起影响作用。功能分析显示,这些DEGs主要富集于自噬、氧化应激(OS)和凋亡。与野生型对照组相比,FGF21- KO小鼠OS相关标志物如HO1、NQO1和SOD1水平显著下调。此外,FGF21缺失加剧了I/ R诱导的自噬通量减少。FGF21缺失还加剧了I/ R诱导的凋亡水平升高。
通过评估外源性FGF21给药后OS、自噬和凋亡的变化,发现FGF21显著提高了体内外HO1、NQO1和SOD1蛋白的表达水平。因此,FGF21可以有效减弱I/ R诱导的ECs中的OS。然而,FGF21在ECs中限制OS的确切药理作用仍不清楚。
NFE2L2 (Nuclear factor, erythroid 2 like 2)是调节OS的主要抗氧化转录因子。研究发现在体内和体外, FGF21显著增加了NFE2L2蛋白在细胞质和细胞核中的表达水平。结果表明,FGF21增强了NFE2L2的活性。这些发现阐明了FGF21对I/R肢体的保护作用可能部分是由于通过NFE2L2介导的抗氧化作用去除过多的ROS。
FGF21通过TFEB介导的自噬恢复和抗氧化反应保护微血管内皮细胞免受I/R损伤的机制模型(图源自Signal Transduction and Target Therapy )
综上所述,这项研究表明FGF21的缺失加剧了肢体I/R损伤后的微血管损伤和骨骼肌纤维损伤。相反,补充FGF21可以逆转不良影响。从机制讲,FGF21通过激活AMPK-MCONL1--钙调磷酸酶信号通路进而增强TFEB的核易位。更重要的是,FGF21诱导的TFEB激活恢复了自噬通量,特别是溶酶体功能,并增强了NFE2L2介导的I/R肢体ECs OS抑制。这诱导了内皮细胞凋亡的抑制,减少了I/ R诱导的微血管损伤,促进了肢体活力。这些结果暗示FGF21是一个有前景的治疗靶点,未来可能在治疗肢体I/R损伤微血管中发挥作用。
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https://www.nature.com/articles/s41392-022-01172-y
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