STTT：同济大学房健民等团队发现新的肿瘤干细胞膜标记物，具有癌症治疗潜力

癌症干细胞 (Cancer stem cells, CSCs) 被认为与癌症的起始、生长、复发、转移和耐药有关因此，靶向 CSCs 是一种有效的肿瘤治疗方法。然而，很少有具有功能胞外结构域的 CSC 特异性靶点用于开发抗体药物。

2022 年 10 月 14 日，同济大学房健民、秦环龙和高华合作在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志在线发表题为 Targeting TM4SF1 exhibits therapeutic potential via inhibition of cancer stem cells 的研究论文，该研究证实跨膜 4L6 家族成员 1 (transmembrane 4 L six family member 1, TM4SF1) 是 CSCs 的细胞膜标记物，靶向 TM4SF1 功能胞外结构域的单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAb）可以抑制 CSCs。

之前研究表明，TM4SF1 偶联盘状蛋白结构域受体酪氨酸激酶 1 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 1, DDR1) 在 I 型胶原刺激下激活了 JAK2-STAT3 信号。这种非典型的 DDR1 信号通过诱导 SOX2 和 NANOG 的表达维持 CSC 特征的表现，并驱动多器官转移。

该研究通过对 16 种癌症及其邻近正常组织的免疫组化染色，结果显示 TM4SF1 在肿瘤细胞膜上高表达，但在正常细胞上未检测到表达。然后检查了 TM4SF1 和 CSCs 之间的关系。发现 TM4SF1high 的 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞中 CD44high/CD24low (目前已知的 CSC 标记) 细胞多于 TM4SF1low 的 MDA-MB-231 细胞。TM4SF1high 的 MDA-MB-231 细胞和 H460 人类肺癌细胞在串联传代后形成的肿瘤球比相应的 TM4SF1 低细胞形成的肿瘤球更多。在各种人类癌症细胞系中也得到了类似的结果，包括乳腺癌细胞系 (肺转移 MDA-MB-231 和 MDA-MB-453)、黑色素瘤细胞系 (A375 和 A2058) 和肺癌细胞系 (H2030 和 H1975)。此外，多能性因子在各种人类癌细胞系的 TM4SF1 高细胞中被上调。这些结果表明 TM4SF1 是 CSCs 的细胞膜标记物。

此外，研究人员利用利用序列限制性稀释移植试验来确定肿瘤起始细胞 (tumor-initiating cells, T-IC) 的频率。与 TM4SF1low 的 MDA-MB-231 细胞相比，注射入小鼠的 TM4SF1high 的 MDA-MB-231 细胞表现出更快的肿瘤生长、更高的 T-IC 频率和更短的潜伏期)。值得注意的是，TM4SF1high 或 TM4SF1low 细胞形成的原发肿瘤中保持了 TM4SF1 的表达，表明 CSCs 稳定地保持了 TM4SF1 的高表达。不仅如此，在 TM4SF1 高的 MDA-MB-231 细胞形成的原发肿瘤中，诸如 CD44high/CD24low、CD133、NANOG、POU5F1 和 SOX2 的表达高于 tm4sf1 低的 MDA-MB-231 细胞形成的原发肿瘤，表明 TM4SF1 高表达稳定地维持了 CSC 性状。

为了检验 TM4SF1high 细胞的干细胞是否能够稳定地传递给后代，研究人员进行了二次和第三次移植试验。与 TM4SF1low 细胞相比，TM4SF1high 细胞肿瘤生长更快，T-IC 频率更高，潜伏期更短。

TM4SF1 是 CSC 治疗的一个新分子靶点（图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy）

研究人员进一步检验 TM4SF1high 细胞是否需要高表达 TM4SF1 来拥有和维持 CSC 功能，通过沉默 TM4SF1high MDA-MB-231 细胞中的 TM4SF1，发现球形成、肿瘤生长、T-IC 频率和转移减少。此外，TM4SF1 的耗尽延长了原位注射后的潜伏期和生存时间。这些结果表明，TM4SF1 的高表达是 CSC 特性拥有和保持的充分必要条件。因此，TM4SF1 可能是特异性消除 CSCs 的治疗靶点。

总的来说，这项研究证明 TM4SF1 是 CSCs 的细胞膜标记物，其功能胞外结构域也能增强 CSC 的功能。因此，TM4SF1 是抗 CSC 药物的天然和优秀靶点。FC17-7 通过与 TM4SF1 的 ECL1 结合，阻断 TM4SF1 与 DDR1 的相互作用，抑制 JAK2-STAT3 信号，降低 SOX2 和 NANOG 的表达。此外，FC17-7 在体外抑制肿瘤的形成，在体内抑制乳腺癌转移，提示 FC17-7 是一种潜在的抗 CSC 治疗癌症的药物。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01177-7

转自：“丁香学术”微信公众号

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