Science | 中国科学院刘翠华/北京师范大学邱小波揭示结核病致病菌介导宿主细胞焦亡和炎症的关键作用因子

焦亡是程序性细胞死亡的一种促炎形式，其特征是形成膜孔，允许细胞内炎症介质的释放，这一过程是由炎症体介导的gasdermin D (GSDMD)的裂解和激活引起的。越来越多的证据支持焦亡在控制哺乳动物宿主的感染中发挥关键作用，但病原体是如何躲过这种免疫反应的，在很大程度上仍未探索。

结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis, Mtb) 是引起结核病 (tuberculosis, TB)的一种古老病原体，它已经发展出许多细胞内生存策略，以逃避宿主免疫，并推动结核病的发生和发展。Mtb进化出的一个显著特征是一组真核样效应器，但它们的宿主目标和在病原体-宿主相互作用中的调节作用仍不清楚。

2022年10月14日，中国科学院微生物研究所刘翠华与北京师范大学邱小波团队合作在Science杂志发表题为“A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin”的研究论文，该研究从结核真核样效应器中识别炎症、焦亡途径的关键致病调节因子，证明GSDMD介导的焦亡和炎症细胞因子释放在宿主抗感染免疫中起着关键作用。总之，这些信息可以提高我们对结核发病机制的理解，并为新型抗结核治疗提供潜在靶点。

研究人员首先检测了结核分枝杆菌的整个基因组，以预测其分泌的具有真核样基序或结构域的真核样蛋白可能直接靶向宿主因子。这些Mtb效应蛋白随后通过炎症小体重构系统进行进一步的实验分析，以筛选炎症小体-焦亡途径的抑制剂。在201个预测的Mtb分泌真核蛋白中，有6个Mtb蛋白 (Rv0153c、Rv0561c、Rv0824c、Rv0861c、Rv1515c和Rv1679) 对淋巴结样受体蛋白3 (NOD-like receptor protein 3, NLRP3) 表现出很强的抑制作用，而在黑色素瘤2 (absent in melanoma 2, AIM2) 炎症小体通路中则没有。

在这些蛋白中，结核分枝杆菌在感染过程中分泌的PtpB(即Rv0153c)最多。因此，通过重点研究PtpB，进一步证实了其对AIM2或NLRP3炎症小体介导的白细胞介素-1β (IL-1β)分泌的抑制作用。后续实验证实，PtpB可抑制巨噬细胞中gasdermin D (GSDMD)依赖性细胞因子的释放和焦解，促进Mtb细胞内存活。

从机制上讲，Mtb分泌的PtpB可以靶向并去磷酸化宿主质膜磷脂酰肌醇-4-单磷酸 (phosphatidylinositol-4-monophosphate, PI4P) 和磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸[PI(4,5)P2]，抑制GSDMD N端裂解片段(N-terminal cleavage fragment of GSDMD, GSDMD- N)的膜定位，从而阻止GSDMD介导的免疫应答。这种磷酸肌苷磷酸酶的活性需要PtpB与泛素结合。因此，破坏磷脂磷酸酶活性或PtpB中不寻常的泛素相互作用基序 (ubiquitin-interacting motif, UIM) 样结构域显著增强宿主固有免疫反应，并以GSDMD依赖的方式减少小鼠细胞内病原体存活。

结核分枝杆菌PtpB通过改变宿主膜磷脂组成，劫持宿主泛素抑制焦亡（图源自Science ）

综上所述，这项研究证明GSDMD介导的焦亡和炎症细胞因子释放在宿主抗感染免疫中起着关键作用，而Mtb效应蛋白PtpB可以抵消这一作用。这些数据揭示了病原体来源的磷脂磷酸酶在调节GSDMD依赖性的焦亡和细胞因子释放中的作用，扩展了我们对病原体感染过程中细胞炎症体-焦亡信号通路的复杂调节机制的理解。

该研究还提出了一种策略，病原体劫持泛素通过改变宿主膜的磷脂组成来抑制宿主的焦亡。研究发现的PtpB UIM样结构域与任何人类蛋白都不同源，这可能为抗结核疗法的开发提供潜在的选择性。

中国科学院微生物研究所的柴琪瑶、余珊珊以及钟延昭为该论文并列第一作者，中国科学院微生物研究所的刘翠华研究员、汪静项目研究员和北京师范大学邱小波教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq0132

转自：“iNature”微信公众号

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