肺癌是全球和中国癌症死亡的主要原因，在全世界所有癌症中发病率最高，仅中国就有大约三分之一的新增病例和癌症死亡病例。非小细胞肺癌 (Non–small-cell lung cancer, NSCLC) 约占所有肺癌的85%它是癌症相关死亡的主要原因。对于没有驱动突变的晚期NSCLC患者，传统的铂基化疗一直是标准的一线治疗方法，但临床疗效并不理想。
2022年10月7日，中国医学科学院肿瘤医院王洁团队在Journal of Clinical Oncology杂志在线发表题为“Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01)”的研究论文，这项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究 (CHOICE-01) 中，比较了Toripalimab (托利帕利单抗) 加化疗与安慰剂加化疗作为无EGFR/ALK驱动突变的晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。
该研究证实，在未接受治疗的晚期NSCLC患者的化疗中加入Toripalimab单抗的无进展生存期 (progression-free survival, PFS) 和总生存期 (overall survival, OS) 优于单独化疗，同时具有可控的安全性。这些结果支持Toripalimab单抗联合化疗作为无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。
以程序性死亡-1 (programmed death-1, PD-1)或程序性死亡配体-1 (programmed death ligand-1, PD-L1) 抗体为代表的免疫检查点抑制剂，因其优于传统化疗的疗效，极大地改变了晚期NSCLC的治疗前景。大规模临床试验支持抗PD -1/PD-L1联合化疗作为无驱动突变的晚期NSCLC的标准一线治疗。然而，确定有益患者群体的预测性生物标志物需要进一步探索。因此，对NSCLC一线化疗免疫治疗进行严格设计的大型临床试验，进行全面综合的终点分析和生物标志物探索仍然是有必要的。
通过晶体结构分析发现，Torpalimab是一种人源化IgG4K单克隆抗体，特异性于人PD -1。该单克隆抗体在PD-1上与nivolumab和pembrolizumab具有差异结构域。在一项临床前研究中，Torpalimab比nivolumab更能促进抗原特异性干扰素-γ的产生
CHOICE-01是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，在中国59个医疗中心进行。符合条件的患者必须是未经治疗、局部晚期(IIIB或IIIC期)或转移性NSCLC，或在入组前至少6个月完成新辅助/辅助治疗。排除EGFR或ALK驱动突变的非鳞状NSCLC患者。
在这项研究中，研究人员将465名符合条件的患者按2:1的比例被随机分配，每3周接受一次Toripalimab 240 mg (N = 309) 或安慰剂(N = 156)，并联合化疗4-6个周期，随后每3周维持一次托里普利单或安慰剂，再加上标准护理。分层因素包括程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）表达状态、组织学和吸烟状态。主要终点是根据实体瘤疗效评估标准——RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 的PFS (指从开始到肿瘤发生任意进展或者死亡的时间)。次要终点包括总生存率和安全性。
图1. 未治疗人群中两种疗法PFS曲线评估（图源自Journal of Clinical Oncology ）
在最终的PFS分析中，Torpalimab单抗组的PFS明显长于安慰剂组(中位PFS 8.4 v 5.6个月，风险比= 0.49; 95% CI, 0.39 ~ 0.61; two-sided P < .0001)。在中期OS分析中，Torpalimab单抗组的OS明显长于安慰剂组 (中位OS未达到17.1个月，风险比= 0.69; 95% CI, 0.53 ~ 0.92; two-sided P = .0099)。两组间≥3级的不良事件发生率相似。无论PD-L1状态如何，治疗效果相似。
图2. 未治疗人群中两种疗法OS曲线评估（图源自Journal of Clinical Oncology ）
进一步对394例肿瘤样本进行全外显子组测序的基因组分析显示，对于TMB高 (≥10个突变/Mbp) 或FA-PI3K-Akt、IL-7信号通路或SWI/SNF复合体突变的患者，联合组的PFS (中位PFS 13.1 v 5.5个月，相互作用P = .026)明显优于安慰剂组。值得注意的是，FA-PI3K-Akt通路突变的患者也从联合治疗中获得了明显更好的总体生存效益。
综上所述，这项研究结果表明，在晚期NSCLC患者中，Torpalimab联合化疗比单独化疗显著提高了无进展生存期和总生存期，同时具有可控的安全性。因此该研究支持将Torpalimab单抗联合化疗作为无EGFR/ALK驱动突变的晚期NSCLC患者的一线治疗选择，并为基于肿瘤基因改变的患者选择提供了新的视角。
原文链接：
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00727
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