未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是最恶性的内分泌系统肿瘤，中位生存期仅4.8个月，常规治疗手段疗效均极其有限，患者常死于局部肿瘤扩张引起的窒息或肿瘤远处转移。
肿瘤细胞的长期生存依赖于其在有利环境中定居的能力，肿瘤细胞通过与其微环境中的其他细胞相互作用，塑造适合其生长的“土壤”，形成极其复杂的肿瘤生态系统。细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）是肿瘤生态系统的重要组成部分，其生物和机械变化强烈影响肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸和耐药性。团队前期发文揭示相较于预后良好的乳头状甲状腺癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC），ATC组织中胶原合成、细胞外基质信号等生物进程显著激活。然而，ATC如何引发ECM的特性变化仍知之甚少。因此，深入研究ATC细胞外基质信号异常活化的调控机制，对于实现通过破坏肿瘤细胞赖以生存的“土壤”达到抗肿瘤作用的治疗目的具有重要意义。
2022年10月5日，浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室、浙江省人民医院葛明华教授团队在Molecular Cancer杂志上发表题为“CREB3L1 promotes tumor growth and metastasis of anaplastic thyroid carcinoma by remodeling the tumor microenvironment”的研究成果，该研究揭示肿瘤细胞通过异常激活CREB3L1/IL-1α/ECM信号塑造ATC特异性基质微环境，诱导α-SMA阳性肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）分化，进而促进未分化甲状腺癌的生长及转移。
研究首先聚焦CREB3转录因子家族，通过整合多个甲状腺癌数据集结合临床验证，筛选发现CREB3家族成员CREB3L1在ATC组织中的表达水平较PTC及正常组织显著上调，并与甲状腺癌患者的总生存期、无进展生存期呈负相关。体外研究结果显示，CREB3L1的表达水平与ATC细胞的侵袭能力密切相关。团队进一步通过系列动物模型，包括小鼠皮下移植瘤模型、ATC细胞肺转移模型和斑马鱼-CDX模型，在体内验证了敲降CREB3L1抑制ATC进程作用。
图1 敲降CREB3L1对ATC细胞生长及转移的影响
团队进一步通过分析基因表达谱芯片及单细胞测序数据集，发现在滤泡上皮细胞发展为ATC肿瘤细胞的过程中，CREB3L1的表达明显上调，同时伴随着ECM及胶原活跃程度的增加，而这一现象在PTC发展过程中并不明显。肿瘤被喻为“永远不会愈合的伤口”，其主要原因在于肿瘤与慢性伤口愈合过程类似，肿瘤细胞可吸引成纤维细胞并将其诱导分化为肌成纤维细胞样肿瘤相关成纤维细胞，导致纤维胶原及纤连蛋白的分泌和沉积，并激活α-SMA来维持张力。敲降CREB3L1可显著降低ATC移植瘤组织胶原纤维及α-SMA的丰度，还可抑制ATC细胞多个胶原亚型的表达。
图2 单细胞测序数据揭示CREB3L1及下游ECM信号异常激活促进ATC进程
基于成球实验及斑马鱼-CDX模型，团队发现CAFs可促进肿瘤生长及转移，而敲降CREB3L1则显著抑制上述现象。通过共培养模型筛选结果表明，ATC细胞可显著诱导成纤维细胞分化成α-SMA+ CAFs，上述现象受CREB3L1调控。在动物转移模型中，沉默CREB3L1可导致肿瘤细胞的定植微环境中α-SMA+ CAFs数量减少。结合细胞因子芯片及基因表达谱芯片筛选，团队最终发现KPNA2通过转运CREB3L1核转位，进而异常促进IL-1α分泌，诱导α-SMA+ CAFs，进而驱动ATC进程。
以上结果表明，CREB3L1/IL-1α/ECM是控制ATC发展和患者预后的重要因素，为以肿瘤细胞-基质互作为靶标的治疗奠定了基础。
图3 转录因子CREB3L1塑造基质微环境驱动ATC发生发展的机制
本文第一作者是浙江省人民医院药学部潘宗富副主任药师，共同第一作者药学部徐通药师及硕士研究生包黎莎；通讯作者是头颈外科葛明华教授，共同通讯作者为药学部黄萍教授和头颈外科谭卓教授。研究受国家自然科学基金区创重点项目、国际(地区)合作研究项目、面上项目，浙江省重点研发项目等基金资助。
本研究依托浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室、浙江省恶性肿瘤临床医学研究中心，团队重点研究方向为内分泌系统肿瘤微环境及靶点转化研究；精准个体化诊疗，包括新型斑马鱼PDX模型在诊断肿瘤转移及预测免疫治疗疗效方面的研究与应用；免疫治疗策略创新等。实验室葛明华教授、黄萍教授等长期招聘博士后，欢迎对癌症生物学和转化研究（尤其是对头颈部恶性肿瘤方向）有兴趣的青年科学家申请。
联系方式：geminghua@hmc.edu.cn; huangping@ hmc.edu.cn。
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01658-x
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