STTT | 电子科技大学黄健/四川大学李为民等开发利用TCR对肺结节准确分类模型

肺癌是最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因。众所周知，T细胞在破坏癌细胞方面发挥着重要作用，因此T细胞成为肺癌免疫治疗的重点。T细胞受体 (T-cell receptors, TCRs) 能够识别HLA蛋白表达的抗原肽。TCR具有个体差异，并随病理生理状态的变化而变化，因此T细胞可以对多种抗原产生应答。

TCR基因组的多样性反映了细胞免疫的潜力。一些研究表明互补决定区3  (complementarity determining region 3, CDR3β) 的多样性在癌症治疗和预后中很重要。目前已经证明晚期肺癌患者的CDR3β多样性与健康个体有显著差异。

2022年10月10日，电子科技大学生命科学院黄健、四川大学华西医院李为民与深圳海普洛斯（HaploX）生物科技有限公司陈实富合作，在Signal Transduction and Target Therapy杂志在线发表题为“Characteristics and significance of peripheral blood T-cell receptor repertoire features in patients with indeterminate lung nodules”的研究论文，这项研究基于外周血中TCRs的组库特性，开发了一种名为“TCRnodseek”的新模型，该模型可以准确地将肺小结节分类为良性和恶性。

这项前瞻性研究样本均来自四川省肿瘤医院。研究人员描述了109例患者的主要基线特征，其中的99例不确定性肺结节患者为主要研究对象。受试者中男性和女性受试者的数量相当 (男性52人;52.5%)，平均年龄为55.5岁，不确定性肺结节平均大为小13.7 mm。该研究还纳入了两个独立的患者组 (发现组和验证组)，并从他们的外周血样本中提取DNA以分析TCR谱。

研究人员首先利用Venn图，识别出仅存在于I期组的恶性相关克隆 (占所有克隆的46%)。并定义了CDR3的前30个氨基酸序列，在至少两个受试者中出现的前3000个序列是富集的CDR3β氨基酸序列(aaSeqs)。在富集的CDR3β aaSeq中，观察到一个常见的基序' SSGGSSYEQYF '，这与先前报道的非小细胞肺癌中的一些高质量特异性CDR3β aaSeq基序相似。

图1. 研究流程（图源自Signal Transduction and Target Therapy ）

接着，研究人员检测了克隆与临床特征的相关性。通过将TCR克隆分为五种类型：超膨大、大型、中型、小型和稀有克隆类型，发现良性组小型克隆显著多，恶性组超膨大型克隆显著多(p = 0.0082, p = 0.011)。采用spearman相关法评估TCR特征与临床信息之间的关系，结果显示结节大小(最大直径)与CloneReads呈正相关(p = 0.01, r = 0.24)。

图2. 克隆类型与良恶性组临床特征之间的关系（图源自Signal Transduction and Target Therapy ）

不仅如此，研究发现良性受试者的TCR多样性最高，这与肾细胞癌的研究结果一致。在I期受试者中，观察到TCR多样性的下降，这可能与循环至外周血的肿瘤内T细胞克隆扩展有关。与阶段II和阶段III相比，阶段I受试者TCRs的多样性明显更高。由此，TCRnodseek可以很容易地将II期和III期的恶性肺结节作为阳性肺结节进行检测。

研究人员由此开发了名为“Tool Box of Lung Nodule Predictors”(TB-LNPs) 的服务器 (http://i.uestc.edu.cn/TB-LNPs)，以允许公众访问tcrnoseek模型。其中还收集了其他几个可用于学术研究评估不确定肺结节的权威模型。

综上所述，该研究开发了TCRnodseek模型，该模型结合了TCR多样性和临床信息，可以更准确地区分良恶性肺结节。除了为诊断提供证据外，CDR3β的信息可能有助于CAR - T细胞治疗的发展。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01169-7

转自：“iNature”微信公众号

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