细胞无时无刻不在对营养物质的可获得性作出反应并维持物质和能量的平衡，这是生物学的基本问题之一。葡萄糖对大多数细胞而言是主要的能源物质，它通过糖酵解或者氧化途径产生细胞内的通用能量“货币”ATP。
5’-单磷酸腺苷活化蛋白激酶（5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）是细胞内几乎是最重要的能量感受器，可以感知细胞内AMP/ATP和（或）ADP/ATP比例变化而被激活，在调节细胞生长、增殖、维持机体能量平衡以及细胞代谢过程中起着重要作用。
之前普遍认为AMPK的激活依赖于细胞内AMP浓度的变化。2019年，林圣彩等团队颠覆性发现一种独立于经典AMP途径的依赖于糖酵解通路的代谢酶醛缩酶（aldolase）的非催化功能的AMPK激活机制。AMPK活性与葡萄糖的细胞利用率呈负相关。当葡萄糖水平较低时，醛缩酶不与果糖-1,6-二磷酸 (fructose-1,6-bisphosphate, FBP) 结合，而是发出信号激活溶酶体AMPK。
2022年10月10日，厦门大学生命科学学院林圣彩与邓贤明合作在Nature Metabolism杂志在线发表题为“The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK”的研究论文，该研究在醛缩酶抑制剂筛选中发现小分子“Aldometanib”（意译“辟谷精”），能够阻断FBP与H+-ATP酶 (v-ATP酶) 相关的醛缩酶的结合，选择性地激活溶酶体AMPK，从而模拟葡萄糖饥饿的细胞状态,并对啮齿动物产生有益的代谢影响。
在雄性小鼠中，Aldometanib可诱导胰岛素独立的降糖作用，而不会引起低血糖。Aldometanib还能减轻肥胖雄性啮齿动物的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。此外，Aldometanib延长了秀丽隐杆线虫和小鼠的寿命和健康期。因此，Aldometanib模拟与葡萄糖饥饿相关的溶酶体AMPK激活途径发挥生理作用，可能具有治疗人类代谢障碍的潜力。
AMPK是代谢稳态的关键控制器。它由催化α-亚基和调控β-和γ-亚基组成的异三聚体复合体，其中γ-亚基为调控腺嘌呤核苷酸AMP、ADP和ATP提供结合位点，其占用取决于细胞内AMP:ATP和ADP:ATP的比值。
根据细胞葡萄糖水平和能量状态，AMPK以分级时空方式被调节。重要的是，在葡萄糖和FBP水平下降的情况下，但在细胞能量受到限制之前，溶酶体定位的AMPK通过溶酶体激活轴被激活。一旦被激活，AMPK直接磷酸化多个靶点，抑制合成代谢并刺激分解代谢，从而减少ATP的消耗并刺激ATP的产生，以维持能量稳态。此外，AMPK的活性也有助于抑制雷帕霉素复合体1 (target of rapamycin complex 1, TORC1) 的靶点，从而在葡萄糖饥饿条件下磷酸化结节硬化复合体和TORC1的Raptor亚基合成蛋白质。除了阻断合成代谢过程外，AMPK还使诸如TBC1结构域家族成员1 (TBC1D1)等底物磷酸化，以促进骨骼肌中的葡萄糖摄取以增加糖酵解。这些多效性作用表明AMPK是治疗代谢性疾病如糖尿病和脂肪肝的潜在治疗靶点。
然而，尽管科学家们已经作出巨大努力，但直接针对AMPK的药理学激动剂往往会导致不良反应，这可能是由于不加选择地激活所有AMPK亚细胞池并不符合生理状态。
在这项研究中，研究人员发现了一种新的醛缩酶抑制剂，称为Aldometanib，它通过阻止醛缩酶与FBP结合产生伪饥饿信号来激活AMPK。与AMPK的直接变构激活剂不同，Aldometanib通过内在的细胞信号通路专门激活AMPK的溶酶体池，以感知饥饿和卡路里限制期间发生的葡萄糖生理下降。这种AMPK的局部激活可能是有益作用的基础，而不会引起不良影响。
Aldometanib激活AMPK的机制（图源自Nature Metabolism ）
进一步研究发现，Aldometanib通过促进肌肉AMPK的激活有效促进葡萄糖吸收，并通过肝脏AMPK抑制脂肪生成，从而改善葡萄糖稳态，减轻脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎。值得注意的是，长期服用Aldometanib还能显著延长线虫和小鼠的寿命和健康期，而不会引起心肌肥厚等明显的副作用。
Aldometanib对溶酶体AMPK的特异性激活归因于其在溶酶体中的偶然富集，这得到了多种证据的支持。例如，亚细胞分离试验表明，Aldometanib只能在溶酶体部分检测到，而不能在内质网或线粒体中检测到。此外，溶酶体Aldometanib的平均富集浓度是细胞总裂解物的150倍左右。研究人员推测，其他因素的复杂网络可能共同促成了溶酶体中的积累。
综上所述，相比其他醛缩酶抑制剂可能通过抑制所有醛缩酶来阻碍糖酵解，并可能导致癌细胞死亡，Aldometanib的这些特性使它有可能发展成为一种治疗人类代谢性疾病的药物。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s42255-022-00640-7
转自：“iNature”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
