Circ Res（IF=23）| 山东大学张群业/张澄/王哲发现肠道失调通过调节巨噬细胞和滋养细胞促进子痫前期

先兆子痫是孕产妇和围产期发病率的主要原因之一，其特征是高血压、炎症和胎盘功能障碍。肠道菌群在炎症和高血压中起着关键作用。然而，其在子痫前期的作用和机制尚未完全阐明。

2022年8月11日，山东大学张群业、张澄，王哲及聊城市人民医院吴铁军共同通讯在Circulation Research（IF=23）在线发表题为“Gut Dysbiosis Promotes Preeclampsia by Regulating Macrophages and T rophoblasts”的研究论文，该研究表明肠道失调通过调节巨噬细胞和滋养细胞促进子痫前期。对92例先兆子痫患者和86例正常晚期妊娠妇女的粪便样本进行16S rRNA基因测序和靶向代谢组学研究。然后进行粪便菌群移植和体内外功能实验，探讨肠道菌群在子痫前期发展中的作用和机制。

该研究发现子痫前期患者肠道菌群失调，包括短链脂肪酸生产菌和短链脂肪酸显著减少。子痫前期患者的肠道菌群显著加重了子痫前期大鼠的病理和症状，而健康孕妇的肠道菌群具有显著的保护作用。Akkermansia muciniphilac、丙酸或丁酸均可显著缓解子痫前期大鼠的症状。机制上，它们显著促进胎盘床巨噬细胞的自噬和M2极化，从而抑制炎症反应。丙酸也显著促进滋养层细胞侵袭，从而改善螺旋动脉重塑。此外，作者还鉴定了一组由Akkermansia、Oscillibacter 和短链脂肪酸组成的标记，可以准确诊断子痫前期。作者的研究发现肠道菌群失调是子痫前期的一个重要病因。肠道菌群及其活性代谢物对子痫前期的治疗和诊断具有很大的潜力。总之，该研究的发现丰富了肠道-胎盘轴理论，并有助于开发子痫前期微生态产品。

子痫前期是一种妊娠特异性疾病，是孕产妇和围产期发病率的主要原因之一。新发高血压是子痫前期的主要特征。患有先兆子痫的妇女未来发生心血管疾病和急性事件的风险显著增加。此外，子痫前期会影响婴儿出生后的神经发育。然而，对于先兆子痫，除了终止妊娠外，仍然没有有效的治疗方法。

有研究认为妊娠早期螺旋动脉重构不充分会引起先兆子痫。许多炎症和血管活性因子在子痫前期的发展中起关键作用。然而，巨噬细胞引起的子宫胎盘区先天免疫异常也被认为是子痫前期的主要病因。然而，胎盘是多种病理刺激的来源和靶点，是子痫前期发病的核心，但螺旋动脉发育不良的机制迄今尚未完全确定。

人体肠道菌群及其代谢产物是包括巨噬细胞在内的宿主免疫系统的关键调节因子。肠道细菌产生的脂多糖和短链脂肪酸(SCFAs)可通过抑制组蛋白去乙酰化酶调节巨噬细胞极化和炎症反应。肠道菌群及其代谢物也被报道与胎盘功能密切相关。例如，SCFAs有助于胎盘完整性和促进胎盘血管化。肠源性内毒素诱导母体胎盘的炎症反应。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

越来越多的证据表明，肠道菌群失调在许多疾病中起着关键作用，包括高血压(子痫前期的典型症状)。高血压患者和动物肠道菌群明显异常。改善肠道失调可降低血压。肠道内的乳杆菌在高盐诱发的高血压小鼠中被耗尽，被证明可以通过产生吲哚化合物来抑制T淋巴细胞向Th17细胞的分化，从而降低炎症和血压。此外，据报道，脆弱拟杆菌可通过拮抗肠源性皮质酮的产生来降低血压。

考虑到肠道菌群与高血压、炎症和胎盘功能之间的这些关系，推测肠道菌群在子痫前期起着重要作用似乎是显而易见的。一些研究表明，大量摄入含有乳酸菌的益生菌与降低子痫前期风险有关。子痫前期患者肠道菌群明显异常。最近，两项研究表明，肠道菌群失调和肠源性SCFAs与子痫前期有关。另一项研究表明，异常的肠道菌群破坏了肠道屏障，导致肠道细菌在宫腔内定植，从而引起子痫前期。但是关于胎盘中是否存在细菌的争论仍然很激烈。

在本研究中，作者证实了PEs的肠道失调，这是子痫前期的一个重要原因。Akkermansia muciniphila 和丙酸/丁酸酯在PEs中丰度明显降低，可通过调节胎盘巨噬细胞极化和螺旋动脉重塑，显著缓解先兆子痫大鼠症状，提示其在辅助治疗和诊断先兆子痫方面具有很大潜力。

该研究发现子痫前期患者肠道菌群失调，包括短链脂肪酸生产菌和短链脂肪酸显著减少。子痫前期患者的肠道菌群显著加重了子痫前期大鼠的病理和症状，而健康孕妇的肠道菌群具有显著的保护作用。Akkermansia muciniphilac、丙酸或丁酸均可显著缓解子痫前期大鼠的症状。

机制上，它们显著促进胎盘床巨噬细胞的自噬和M2极化，从而抑制炎症反应。丙酸也显著促进滋养层细胞侵袭，从而改善螺旋动脉重塑。此外，作者还鉴定了一组由Akkermansia、Oscillibacter 和短链脂肪酸组成的标记，可以准确诊断子痫前期。作者的研究发现肠道菌群失调是子痫前期的一个重要病因。肠道菌群及其活性代谢物对子痫前期的治疗和诊断具有很大的潜力。总之，该研究的发现丰富了肠道-胎盘轴理论，并有助于开发子痫前期微生态产品。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.122.320771

转自：“iNature”微信公众号

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