我国科研团队合作揭示BMP信号通路在弥漫内生性脑桥胶质瘤中的抑癌作用

弥漫内生性脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）是一种发生在脑干桥脑部位的，呈弥散性生长、不易手术切除、无有效治疗药物、死亡率高的儿童肿瘤。大约80%的DIPG中，肿瘤发生的驱动因素来自组蛋白H3.1K27M和H3.3K27M 突变。其中H3.3K27M突变病人预后最差，而H3.1K27M 突变病人有更长的生存期，两个DIPG亚群有着不同的致病机理和临床特征，所以分别研究这两个DIPG亚群的致病机制和潜在的治疗策略势在必行。骨形态发育蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）信号通路会根据肿瘤细胞环境行使其抑制或促进肿瘤的作用。造成BMP信号通路自激活的ACVR1突变与H3.1K27M突变共同促进约20%的DIPG亚群肿瘤的发展，但BMP信号通路对占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突变型 DIPG亚群的影响仍是未知。

近日，我国科研团队系统性地阐述了BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突变型弥漫内生性脑桥胶质瘤中的抑癌作用。相关研究于近日发表在《Nature Cancer》上。

在此项研究中，研究人员首次系统性地研究了BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突变型弥漫内生性脑桥胶质瘤中的抑癌作用（图1）。首先，研究人员从现有的对此DIPG亚群的转录组分析中发现相对于正常脑桥祖细胞及正常脑桥组织，这一亚群DIPG细胞和组织都具有一致性相对低的BMP信号通路活性。接下来，研究人员利用未经放化疗治疗的病人来源的DIPG细胞系作为研究材料，通过生物信息学分析和实验验证相结合的方式，发现了ACVR1野生型，H3.3K27M突变型DIPG中高表达的BMP信号通路的拮抗因子CHRDL1是造成其中BMP信号通路异常下调的原因。高表达CHRDL1不仅和DIPG病人的不良预后正相关，而且实验证明CHRDL1是DIPG的促癌因子。进而，研究者展示了重新激活此DIPG亚群中BMP信号通路会通过SMADs蛋白发挥对DIPG体外和体内生长的抑癌作用。

进一步，研究人员通过转录组和表观遗传组分析探究了BMP信号通路在此DIPG亚群中发挥抑癌作用的分子机制：激活BMP信号通路驱使此DIPG亚群退出干细胞状态，促进细胞分化，引起细胞周期停滞和细胞凋亡。并且，研究人员鉴定出BMP信号通路通过表观遗传调控下游靶基因CXXC5发挥抑癌作用。最后，通过药物筛选的方法，研究人员找到了可以激活此DIPG亚群中BMP信号通路并可能作为治疗DIPG的小分子药物—Dacinostat。

来源：清华大学生科院

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-022-00408-8

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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