Theranostics | 南京医科大学揭示能量代谢感受器Kir6.1/K-ATP通道调控小鼠抑郁样行为新机制

抑郁症的发病率逐年增加，但是其病理机制仍不明确。近年来研究发现星形胶质细胞功能与抑郁症的发生密切相关。南京医科大学神经退行性疾病重点实验室胡刚教授团队长期致力探索星形胶质细胞在神经精神疾病中的作用。在脑内，能量代谢感受器Kir6.1/K-ATP通道主要表达在星形胶质细胞，但是Kir6.1/K-ATP通道是否参与抑郁症的发病过程依然不清楚。近日，南京医科大学神经退行性疾病重点实验室鲁明教授和胡刚教授团队成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(2021 IF: 11.600)上发表论文，报道了星形胶质细胞Kir6.1/K-ATP通道抑制NLRP3炎症小体介导的星形胶质细胞焦亡，改善小鼠抑郁样症状，揭示了Kir6.1/K-ATP通道可能是治疗抑郁症的潜在干预靶点。

为了深入研究能量感受器Kir6.1/K-ATP通道在抑郁症中的作用，研究人员制备了两种经典的小鼠抑郁症模型并发现Kir6.1蛋白的表达在海马脑区星形胶质细胞上显著下调，表明Kir6.1/K-ATP通道可能参与调控抑郁症中星形胶质细胞病理性损伤。通过构建星形胶质细胞中Kir6.1特异性敲除小鼠模型，发现星形胶质细胞Kir6.1特异性敲除显著加重小鼠抑郁样行为，增强NLRP3炎症小体介导的星形胶质细胞焦亡。进一步的机制研究发现Kir6.1一方面稳定线粒体功能，减少线粒体ROS的释放，另一方面直接与NLRP3蛋白结合，进而阻止NLRP3炎症小体复合物的形成，抑制其激活，减轻星形胶质细胞焦亡。

随后，研究人员应用NLRP3炎症小体特异性抑制剂VX765，发现VX765能够逆转星形胶质细胞Kir6.1特异性敲除小鼠的抑郁样行为和NLRP3炎症小体介导的星形胶质细胞焦亡。这些研究结果表明形胶质细胞Kir6.1/K-ATP通道通过抑制NLRP3炎症小体介导的星形胶质细胞焦亡减轻小鼠抑郁样行为。

综上所述。本研究结果揭示了星形胶质细Kir6.1/K-ATP通道在抑郁症状发病中的重要作用，阐明了Kir6.1/K-ATP通道通过mtROS-NLRP3-GSDMD信号轴调控抑郁症中星形胶质细胞焦亡，为治疗抑郁症提供潜在的干预靶点。

南京医科大学基础医学院药理学系硕士研究生李峰和蒋思源为共同第一作者，杜仁红副教授、鲁明教授和胡刚教授为共同通讯作者。

参考文献：

Feng Li, Si-Yuan Jiang, Tian Tian1, Wen-Jie Li, You Xue, Ren-Hong Du, Gang Hu1, Ming Lu. Kir6.1/K-ATP channel in astrocytes is an essential negative modulator of astrocytic pyroptosis in mouse model of depression. Theranostics. 2022; 12(15): 6611-6625.

原文链接：https://www.thno.org/v12p6611.htm

转自：“医科研”微信公众号

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